Prognostische bildgebende Biomarker für diabetische Nierenerkrankungen (iBEAt)

STUDIENÜBERSICHT

Prognostic Imaging Biomarkers for Diabetic Kidney Disease (iBEAt) ist eine prospektive kooperative Beobachtungsstudie mit mehreren Zentren, die in 6 europäischen Ländern durchgeführt wurde. Es wird eine erste Phase mit einem Querschnittsdesign (für eine Assoziationsstudie – primäres Ziel) und eine zweite Phase mit einem Längsschnittdesign (für ein prognostisches Ziel – sekundäres Ziel) haben.

Alle 5 Rekrutierungszentren folgen denselben Rekrutierungskriterien und erheben dieselben Daten unter Verwendung einer standardisierten Methodik, einschließlich demografischer, klinischer und familiärer Vorgeschichte, Medikamentenvorgeschichte, Blut- und Urinproben sowie MRT und US. Jährliche Nachsorgeuntersuchungen finden in den Jahren 2, 3, 4 statt, wo die gleichen Daten erhoben werden, mit Ausnahme von MRT und US (nur zu Studienbeginn erhoben). Darüber hinaus wird jedes der Zentren zusätzliche zentrumsspezifische Daten erfassen, um Nebenziele zu erreichen.

Alle Bioflüssigkeiten werden vor Ort verarbeitet, zwischengelagert und chargenweise an eine zentrale Biobank zur zentralen Analyse und Langzeitlagerung (Universität Lund, Malmö, Schweden) versendet. Hämoglobin, Hämatokrit und HbA1c werden lokal an frischem Blut gemessen. Ein Teil der Bioflüssigkeiten wird zentral analysiert, um die Ziele zu erreichen. Der Rest wird für zukünftige Biomarker-Validierungsstudien gespeichert, die vom Lenkungsausschuss der Studie gemäß den Zielen der Biomarker Enterprise to Attack DKD (BEAt-DKD) festgelegt werden.

Alle durch die Studie generierten Daten werden in anonymisierter Form in einem vom Schweizerischen Institut für Bioinformatik gehosteten Archiv zentralisiert. Der Datenzugriff ist auf zugelassene Studienprüfer und vom Lenkungsausschuss genehmigte Zusatzstudien beschränkt. MRT-Bilder werden zentral in der University of Leeds analysiert, um die bildgebenden Biomarker zu extrahieren.

VORSICHT

Das Studienpersonal wird geschult, um Screenings an mehreren Stellen im Gesundheitssystem einzuleiten, an denen die Möglichkeit besteht, potenzielle Studienteilnehmer zu identifizieren. Potenzielle Teilnehmer werden von Mitarbeitern des Studienteams und/oder Prüfärzten identifiziert, nachdem sie die Krankenakten von Patienten überprüft haben, die in der Klinik oder in der Primärversorgung zur Diagnose einer Nierenerkrankung bei der Behandlung ihres Diabetes untersucht wurden. Einige Standorte wählen möglicherweise Teilnehmer aus vordefinierten Registern potenzieller Patienten aus. Falls erforderlich, wird bei der örtlichen Ethikkommission ein teilweiser Verzicht auf die Einverständniserklärung beantragt, um diese potenziellen Teilnehmer so weit wie möglich vorab zu prüfen, oder es wird eine Vorabprüfung durch das klinische Behandlungsteam in Zusammenarbeit mit den Mitarbeitern des Studienteams durchgeführt.

Das Vorscreening umfasst, ist aber nicht beschränkt auf die Durchsicht von Krankenakten, Terminplänen und Labordatenbanken mit örtlichen Hausärzten oder Fachärzten im Einklang mit der örtlichen Ethikprüfung. Insbesondere werden die Mitarbeiter des Studienteams und/oder Prüfärzte geschult, um Teilnehmer zu identifizieren, die die Einschlusskriterien erfüllen. Die Mitarbeiter des Studienteams und/oder Prüfer werden auch geschult, um die Krankenakte auf Ausschlusskriterien zu überprüfen.

Nach der Vorprüfung und Identifizierung werden potenziell geeignete Patienten von einem klinischen Betreuer kontaktiert, um die Erlaubnis für ein Mitglied des Studienteams zu beantragen, eine Diskussion über die iBEAt-Studie einzuleiten.

SCREENING/ZUSTIMMUNGSBESUCH

Als Einführung in die iBEAt-Studie trifft sich ein Mitglied des Studienteams mit einem potenziellen Teilnehmer, bewertet die Begeisterung für die Studie und füllt mit dem potenziellen Teilnehmer einen Eignungsfragebogen aus. Eignungsfragebögen enthalten alle Einschluss- und Ausschlussdatenpunkte mit Ausnahme der klinischen Laborwerte.

Gegebenenfalls wird eine informierte Einwilligung eingeholt. Zu diesem Zweck wird das Mitglied des Studienteams die erforderlichen Informationen mit dem potenziellen Teilnehmer gemäß den Anforderungen der jeweiligen Ethikprüfungs- und Humansubjektforschungsvorschriften überprüfen und erläutern. Die ethisch genehmigten schriftlichen umfassenden Einwilligungsdokumente werden überprüft. Die Teilnehmer werden gebeten, ihre Zustimmung zum Zugriff auf ihre lokale Krankenakte für klinische Daten für eine langfristige Nachsorge (maximal 15 Jahre nach Abschluss der Studie) zu erteilen, ihre anonymisierten Daten für mindestens 50 Jahre für zukünftige Forschung zu speichern und zu speichern ihre anonymisierten Proben auf unbestimmte Zeit für zukünftige Analysen.

Wenn die Einwilligung nach Aufklärung eingeholt wird, wird eine Studienidentifikationsnummer (Studien-ID) zugewiesen und begrenzte demografische Daten sollten gesammelt werden, einschließlich Informationen, um den Teilnehmer bei Bedarf zu kontaktieren. Zu diesem Zeitpunkt wird eine zufällige Urinprobe entnommen und zur lokalen Analyse des Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnisses (UACR) geschickt. Baseline-Studienbesuch 1 (V1) kann geplant werden, der innerhalb von 90 Tagen erfolgen sollte. Der Screening-/Zustimmungsbesuch dauert je nach Standort 30 Minuten bis 2 Stunden.

Dem Teilnehmer sollte Material zur Urinsammlung für den V1-Besuch am ersten Morgen zur Verfügung gestellt werden, und es sollte ihm geraten werden, nüchtern zu erscheinen (8 Stunden vor dem Termin nüchtern zu bleiben), in den 4 Stunden vor der Untersuchung nicht zu rauchen und anstrengende, ungewöhnliche Übung in den 24 Stunden vor dem Besuch. Medikamente (Hypoglykämie) müssen möglicherweise für die Studienbewertungsbesuche zurückgehalten oder geändert werden, um das Wohlbefinden der Teilnehmer zu gewährleisten (z. Weglassen der morgendlichen Insulininjektion zur Aufrechterhaltung des Blutzuckerspiegels) und Integrität der Studie. Wenn Änderungen erforderlich sind, werden diese während des Screening-Besuchs mit dem Teilnehmer besprochen und vereinbart (im Betriebshandbuch detailliert beschrieben).

BASELINE-BESUCH (Jahr 1)

In den 24 Stunden vor dem Besuch wird eine Checkliste für die wichtigsten Aktivitäten und die Einhaltung der Anweisungen und des Medikationsplans erstellt. Der Blutzucker (Fingerbeere) wird zu Beginn des Besuchs überprüft und Studienbewertungen werden nicht durchgeführt, wenn der Blutzucker bei der Ankunft < 3,5 mmol/l ist oder wenn der Teilnehmer am Morgen des Besuchs vor der Ankunft ein symptomatisches hypoglykämisches Ereignis meldet.

Die Teilnehmer werden gebeten, eine Urinprobe abzugeben. Danach werden 69,5 ml Blut unter Verwendung von Standard Operating Procedures (SOPs) und Sammelmaterialien gesammelt, die vom Zentrallabor in einem mit der Studien-ID gekennzeichneten Kit bereitgestellt werden.

Die Proben werden vor Ort verarbeitet. UACR-Messung und Frischblutanalyse werden im lokalen Pathologielabor durchgeführt. Die restlichen Proben werden vor dem Versand an das Zentrallabor in Malmö, Schweden, vorübergehend im Labor gelagert. Wenn die Analyse der Ausgangs-UACR einen Wert zeigt, der nicht mit dem vorherigen Messwert beim Screening übereinstimmt, wird zu einem späteren Zeitpunkt eine 3D-Urinprobe gemäß der örtlichen Praxis entnommen.

Nach der Blut- und Urinabnahme erhalten die Patienten einen standardisierten Snack und ein Getränk.

Es wird ein Fragebogen mit demografischer und medizinischer Vorgeschichte sowie lokalen Laborwerten für gängige Blut- und Urin-Biomarker erstellt. Die Antworten werden vor dem Besuch nach Möglichkeit mit Informationen aus Krankenakten ausgefüllt und mit dem Teilnehmer überprüft/ergänzt. Der Fragebogen wird von einem Prüfarzt verwaltet und ist nicht patientenorientiert.

Eine kurze klinische Untersuchung wird durchgeführt, einschließlich Größe, Gewicht, Taillen- und Hüftumfang, Blutdruck im Sitzen und Stehen.

Eine routinemäßige MRT-Sicherheitscheckliste wird mit dem Teilnehmer ausgefüllt, wie von der örtlichen MRT-Praxis gefordert. Es wird ein MRT-Scan durchgeführt, der etwa 1 Stunde dauert und eine Kontrastmittelinjektion beinhaltet. Der Scan wird von einem qualifizierten Forschungsradiologen durchgeführt.

Nach der MRT werden die Teilnehmer einer standardmäßigen Nieren-Ultraschalluntersuchung unterzogen.

NACHBESUCHE (2., 3., 4. Jahr)

Bei den jährlichen Nachsorgeuntersuchungen führen alle Standorte eine kurze klinische Untersuchung durch und verteilen Studienfragebögen, sammeln lokale Laborwerte, Blut, 1. und 2. Urin. Die Vorbereitung, Überwachung und Verwaltung der Patienten während des Besuchs ist die gleiche wie bei Besuch 1, um vergleichbare Daten wie in anderen Zentren zu gewährleisten, die Blut, Urin und US bei Besuch 1 entnehmen. Fragebögen werden für Nachsorgedatenpunkte der erfassten Personen enthalten sein Grundlinie. Der Studienteilnehmer sollte darauf hingewiesen werden, dass dieser Besuch 1,5 - 2 Stunden dauern wird.

Um Patienten zu behalten, die nicht an den Nachsorgeterminen teilnehmen können, wird ein System eingerichtet, um sie aus der Ferne nachzuverfolgen (z. per Telefon), und das Studienteam wird um Zugang zu ihren klinischen Aufzeichnungen bitten, um ihre Progressionsraten zu bestimmen.

LANGFRISTIGE NACHVERFOLGUNG (Jahre 5-19)

Langfristige Ergebnisdaten können weiterhin jährlich aus den Krankenakten des Patienten für maximal 15 Jahre nach dem letzten Studienbesuch erhoben werden.

DATENVERARBEITUNG

Die Schlüsseldatei, die die Verknüpfung zwischen identifizierbarer Patienten-ID und anonymer Studien-ID enthält, wird sicher am Rekrutierungsstandort gespeichert. Die Akte wird 15 Jahre nach dem letzten Studienaufenthalt vernichtet. Alle anderen Studienunterlagen und -daten werden nur mit der Studien-ID gekennzeichnet.

Alle Forschungsdaten werden zunächst auf Papierbögen erfasst, die sicher in der anonymisierten Teilnehmerakte abgelegt werden, die wie üblich aktenkundig geführt wird. Die Daten werden dann manuell in ein elektronisches Datenerfassungssystem (RedCap) eingegeben und sicher auf einen zentralen Server hochgeladen, der vom Schweizerischen Institut für Bioinformatik gehostet wird.

Die aufgezeichneten US- und MRT-Bilder werden anonym auf ein zentrales System hochgeladen, das vom Schweizerischen Institut für Bioinformatik gehostet wird, und von einem qualifizierten Radiologen auf zufällige Befunde überprüft. Wenn ein Zufallsbefund aufgezeichnet wird, handelt der Radiologe gemäß den klinischen Standardpraktiken und kontaktiert den überweisenden Arzt, der dann einen Behandlungsplan erstellen kann.

Die MRT-Bilder werden von einem geschulten Mitglied des Forschungsteams der Universität Leeds verarbeitet, um die relevanten bildgebenden Biomarker zu extrahieren. Zu diesem Zweck werden die anonymisierten Bilder vorübergehend auf einem lokalen Universitäts-PC gespeichert, um sie in einer speziellen Software zu verarbeiten. Alle extrahierten bildgebenden Biomarker werden in die Teilnehmerdatei im elektronischen Datenerfassungssystem RedCap hochgeladen, das vom Schweizerischen Institut für Bioinformatik gehostet wird. Danach wird die lokale Kopie der Bilder auf dem Uni-PC gelöscht.

Die Ermittler der Rekrutierungsstelle behalten weiterhin Zugriff auf ihre zentral archivierten Daten. Andere ausgewählte Forscher innerhalb des BEAt-DKD-Projekts, einschließlich Industriemitarbeiter, können gemäß der Standard-Fördervereinbarung von IMI-Projekten Zugang zu den Daten beantragen und erhalten. Die Daten können auch in Zukunft anderen Forschern zur Verfügung gestellt werden, unter Bedingungen, die vom iBEAT-Lenkungsausschuss auf der Grundlage einer Überprüfung der wissenschaftlichen Studienziele festgelegt werden.

UMGANG MIT BLUT- UND URINPROBEN

Urin- und Blutproben, die bei Studienbeginn und Nachsorgeuntersuchungen entnommen wurden, werden zur Verarbeitung und vorübergehenden Aufbewahrung an das örtliche Labor geschickt. Eine kleine Blut- und Urinprobe wird zur UACR-Messung und Frischblutanalyse an das klinische Labor weitergeleitet, und diese Daten werden in den Krankenakten der Teilnehmer aufgezeichnet. Andere Proben werden vor Ort bei -80 Grad gelagert und warten auf regelmäßige Lieferungen an die zentrale Biobank in Malmö.

Der überweisende Arzt überprüft die lokal analysierten Blut- und Urinwerte auf zufällige Befunde und ergreift gemäß der klinischen Standardpraxis Maßnahmen, wenn abnormale Werte festgestellt werden.

Das zentrale biochemische Labor (Malmö, Universität Lund) bereitet Kits mit Probenentnahme- und Verarbeitungsmaterialien für jeden Patienten vor, die mit der Studien-ID gekennzeichnet und mit einem Strichcode versehen sind, und arrangiert auch den Versand vom Rekrutierungszentrum nach Malmö. Alle Proben werden in Malmö unter sicheren Bedingungen gelagert und mit einem speziellen elektronischen Probenverfolgungssystem überwacht. Eine kleine Menge Blut und Urin wird in Malmö nach standardisierten Methoden auf bekannte klinische Biomarker analysiert, und der Rest wird für zukünftige Analysen durch BEAt-DKD-Untersucher aufbewahrt. Die Proben bleiben auch für Sekundärforschung verfügbar, vorausgesetzt, der iBEAT-Lenkungsausschuss erteilt die Genehmigung.