Biomarcatori di imaging prognostico per la malattia renale diabetica (iBEAt)

PANORAMICA DELLO STUDIO

Prognostic Imaging Biomarkers for Diabetic Kidney Disease (iBEAt) è uno studio di coorte collaborativo multicentrico osservazionale prospettico, condotto in 6 paesi europei. Avrà una prima fase con un disegno trasversale (per uno studio di associazione - obiettivo primario) e una seconda fase con un disegno longitudinale (per un obiettivo prognostico - obiettivo secondario).

Tutti e 5 i centri di reclutamento seguiranno gli stessi criteri di reclutamento e prenderanno gli stessi dati utilizzando una metodologia standardizzata, inclusa la storia demografica, clinica e familiare, la storia dei farmaci, i campioni di sangue e urina, nonché la risonanza magnetica e gli Stati Uniti. Le visite annuali di follow-up si verificheranno negli anni 2,3,4, dove verranno raccolti gli stessi dati tranne MRI e US (acquisiti solo al basale). Inoltre, ciascuno dei centri acquisirà ulteriori dati specifici del centro per affrontare obiettivi accessori.

Tutti i biofluidi saranno elaborati in loco, immagazzinati temporaneamente e spediti in lotti a una biobanca centrale per l'analisi centrale e lo stoccaggio a lungo termine (Università di Lund, Malmo, Svezia). L'emoglobina, l'ematocrito e l'HbA1c saranno misurati localmente su sangue fresco. Una parte dei biofluidi sarà analizzata a livello centrale per raggiungere gli obiettivi. Il resto verrà archiviato per futuri studi di convalida dei biomarcatori che saranno determinati dal comitato direttivo dello studio in linea con gli obiettivi del Biomarker Enterprise to Attack DKD (BEAt-DKD).

Tutti i dati generati dallo studio saranno centralizzati in forma anonima in un archivio ospitato dall'Istituto Svizzero di Bioinformatica. L'accesso ai dati sarà limitato ai ricercatori di studi autorizzati e agli studi accessori approvati dal comitato direttivo. Le immagini MRI saranno analizzate centralmente presso l'Università di Leeds per estrarre i biomarcatori di imaging.

PRE-PROIEZIONE

Il personale dello studio sarà formato per avviare lo screening in diversi punti del sistema sanitario in cui esiste l'opportunità di identificare potenziali partecipanti allo studio. I potenziali partecipanti saranno identificati dal personale del team di studio e/o dai ricercatori dopo aver esaminato le cartelle cliniche dei pazienti visitati in clinica o in cure primarie per la diagnosi di malattia renale nella gestione del loro diabete. Alcuni siti potrebbero selezionare i partecipanti da registri predefiniti di potenziali pazienti. Se necessario, verrà richiesta una parziale rinuncia al consenso informato da parte del comitato etico locale per effettuare il pre-screening possibile di questi potenziali partecipanti, oppure il pre-screening sarà eseguito dal team di assistenza clinica in collaborazione con il personale del team dello studio.

Il pre-screening include, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la revisione delle cartelle cliniche, degli orari degli appuntamenti e dei database di laboratorio con i medici di base o specializzati locali, in conformità con la revisione etica locale. In particolare, il personale del gruppo di studio e/o gli investigatori saranno formati per identificare i partecipanti che soddisfano i criteri di inclusione. Il personale del gruppo di studio e/o gli investigatori saranno inoltre addestrati a rivedere la cartella clinica per i criteri di esclusione.

Una volta preselezionati e identificati, i pazienti potenzialmente idonei saranno contattati da un assistente clinico per richiedere l'autorizzazione affinché un membro del team di studio inizi la discussione sullo studio iBEAt.

VISITA DI SCREENING/CONSENSO

Come introduzione allo studio iBEAt, un membro del team di studio incontrerà un potenziale partecipante, valuterà l'entusiasmo per lo studio e completerà un questionario di ammissibilità con il potenziale partecipante. I questionari di ammissibilità includeranno tutti i punti dati di inclusione ed esclusione ad eccezione dei valori di laboratorio clinico.

Quando appropriato, sarà ottenuto il consenso informato. A tal fine, il membro del gruppo di studio esaminerà e spiegherà le informazioni necessarie con il potenziale partecipante in conformità con i requisiti della rispettiva revisione etica e regolamenti di ricerca sui soggetti umani. I documenti di consenso completo scritto approvati dall'etica saranno esaminati. Ai partecipanti verrà chiesto di fornire il consenso per accedere alla propria cartella clinica locale per i dati clinici per il follow-up a lungo termine (massimo 15 anni dopo il completamento dello studio), per conservare i propri dati resi anonimi per almeno 50 anni per ricerche future e per conservare i loro campioni anonimizzati a tempo indeterminato per analisi future.

Se si ottiene il consenso informato, verrà assegnato un numero di identificazione dello studio (ID dello studio) e dovrebbero essere raccolti dati demografici limitati, comprese le informazioni per contattare il partecipante in caso di necessità. A questo punto verrà prelevato un campione di urina casuale e sottoposto all'analisi locale del rapporto di creatinina dell'albumina delle urine (UACR). È possibile programmare la visita di studio al basale 1 (V1), che dovrebbe avvenire entro 90 giorni. La visita di screening/consenso durerà 30 minuti - 2 ore a seconda del sito.

Al partecipante devono essere forniti i materiali per la raccolta delle urine per la visita V1 prima minzione mattutina e gli viene consigliato di arrivare a digiuno (a digiuno da 8 ore prima dell'appuntamento), di non fumare per le 4 ore precedenti le valutazioni e di evitare faticose, esercizio fuori dall'ordinario nelle 24 ore precedenti la visita. Potrebbe essere necessario sospendere o modificare i farmaci (ipoglicemici) per le visite di valutazione dello studio per garantire il benessere dei partecipanti (ad es. omettendo l'iniezione mattutina di insulina per mantenere i livelli di glucosio nel sangue) e l'integrità dello studio. Se sono necessarie modifiche, saranno discusse e concordate con il partecipante durante la visita di screening (da dettagliare nel manuale delle operazioni).

VISITA BASELINE (Anno 1)

Verrà somministrata una lista di controllo per le attività chiave e il rispetto delle istruzioni e del piano terapeutico nelle 24 ore precedenti la visita. La glicemia (punta del dito) verrà controllata all'inizio della visita e le valutazioni dello studio non verranno eseguite se glicemia <3,5mmol/l all'arrivo o se il partecipante segnala un evento ipoglicemico sintomatico la mattina della visita prima dell'arrivo.

Ai partecipanti verrà chiesto di fornire un campione di urina. Successivamente verranno raccolti 69,5 ml di sangue utilizzando le procedure operative standard (SOP) e i materiali di raccolta forniti dal laboratorio centrale in un kit etichettato con l'ID dello studio.

I campioni saranno processati localmente. La misurazione dell'UACR e l'analisi del sangue fresco saranno eseguite nel laboratorio di patologia locale. Il resto dei campioni verrà conservato temporaneamente presso il laboratorio prima della spedizione al laboratorio centrale di Malmo, in Svezia. Se l'analisi dell'UACR basale mostra un valore incoerente con la lettura precedente allo screening, un campione di urina 3d sarà ottenuto in una fase successiva in linea con la pratica locale.

Dopo la raccolta del sangue e delle urine, i pazienti riceveranno uno spuntino e una bevanda standardizzati.

Verrà somministrato un questionario che include dati demografici e anamnesi e valori di laboratorio locali per biomarcatori comuni di sangue e urina. Le risposte saranno precompilate prima della visita con informazioni tratte dalle cartelle cliniche, ove possibile, e verificate/completate con il partecipante. Il questionario sarà somministrato da un investigatore e non è rivolto al paziente.

Verrà eseguito un breve esame clinico comprendente altezza, peso, circonferenza della vita e dell'anca, pressione sanguigna da seduti e in piedi.

Una lista di controllo di sicurezza MRI di routine sarà completata con il partecipante, come richiesto dalla pratica MRI locale. Verrà eseguita una scansione MRI, che richiederà circa 1 ora e comporterà un'iniezione di mezzo di contrasto. La scansione sarà eseguita da un radiologo di ricerca qualificato.

Dopo la risonanza magnetica, i partecipanti verranno sottoposti a un esame ecografico renale standard.

VISITE DI FOLLOW-UP (Anno 2, 3, 4)

Alle visite annuali di follow-up, tutti i centri eseguiranno un breve esame clinico e somministreranno questionari di studio, raccoglieranno valori di laboratorio locali, sangue, 1a e 2a urina minzionale. La preparazione, il monitoraggio e la gestione del paziente durante la visita saranno gli stessi della Visita 1 per garantire dati comparabili come in altri centri che acquisiscono sangue, urine e US alla Visita 1. I questionari saranno inclusivi per i punti dati di follow-up di quelli acquisiti a linea di base. Il partecipante allo studio deve essere informato che questa visita richiederà 1,5 - 2 ore.

Al fine di trattenere i pazienti che non sono in grado di partecipare alle visite di follow-up, sarà istituito un sistema per seguirli da remoto (es. per telefono) e il team dello studio richiederà l'accesso alle proprie cartelle cliniche per determinare i propri tassi di progressione.

FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE (Anni 5-19)

I dati sugli esiti a lungo termine possono continuare a essere raccolti su base annuale dalle cartelle cliniche del paziente, per un massimo di 15 anni dopo l'ultima visita dello studio.

GESTIONE DATI

Il file chiave contenente il collegamento tra l'ID paziente identificabile e l'ID studio anonimo verrà archiviato in modo sicuro presso il sito di reclutamento. Il fascicolo sarà distrutto 15 anni dopo l'ultima visita di studio. Tutta la documentazione e i dati dello studio saranno contrassegnati solo dall'ID dello studio.

Tutti i dati della ricerca saranno inizialmente registrati su fogli cartacei che saranno archiviati in modo sicuro nel file anonimo del partecipante, che sarà conservato come da prassi standard. I dati verranno quindi inseriti manualmente in un sistema elettronico di acquisizione dei dati (RedCap) e caricati in modo sicuro su un server centrale ospitato dall'Istituto svizzero di bioinformatica.

Le immagini registrate degli Stati Uniti e della risonanza magnetica verranno caricate in forma anonima su un sistema centrale ospitato dall'Istituto svizzero di bioinformatica e riviste da un radiologo qualificato per verificare la presenza di risultati accidentali. Se viene registrato un reperto incidentale, il radiologo agirà secondo le pratiche cliniche standard e contatterà il medico inviante, che potrà quindi impostare un piano di gestione.

Le immagini MRI saranno elaborate da un membro addestrato del gruppo di ricerca dell'Università di Leeds per estrarre i biomarcatori di imaging rilevanti. A tale scopo le immagini anonimizzate verranno archiviate temporaneamente su un PC locale dell'università per l'elaborazione in un software dedicato. Tutti i biomarcatori di imaging estratti verranno caricati nel file del partecipante nel sistema di acquisizione elettronica dei dati RedCap ospitato dall'Istituto svizzero di bioinformatica. Successivamente la copia locale delle immagini sul PC di Ateneo verrà cancellata.

Gli investigatori del sito di reclutamento manterranno l'accesso ai loro dati archiviati centralmente. Altri ricercatori selezionati all'interno del progetto BEAt-DKD, compresi i collaboratori del settore, possono richiedere e ottenere l'accesso ai dati in conformità con l'accordo di sovvenzione standard dei progetti IMI. I dati potranno anche essere messi a disposizione di altri ricercatori in futuro, alle condizioni stabilite dal comitato direttivo di iBEAT sulla base di una revisione degli obiettivi scientifici dello studio.

MANIPOLAZIONE DEI CAMPIONI DI SANGUE E URINE

I campioni di urina e sangue prelevati al basale e alle visite di follow-up verranno inviati al laboratorio locale per l'elaborazione e la conservazione temporanea. Un piccolo campione di sangue e urina verrà inviato al laboratorio clinico per la lettura dell'UACR e l'analisi del sangue fresco e tali dati verranno registrati nelle cartelle cliniche dei partecipanti. Altri campioni saranno conservati localmente a -80 gradi in attesa di spedizioni regolari alla biobanca centrale di Malmo.

Il medico di riferimento esaminerà le letture del sangue e delle urine analizzate localmente per rilevare eventuali risultati accidentali e agirà secondo la pratica clinica standard se vengono rilevate letture anomale.

Il laboratorio biochimico centrale (Malmö, Università di Lund) preparerà i kit con i materiali per la raccolta e il trattamento dei campioni per ciascun paziente etichettati e codificati a barre con l'ID dello studio e organizzerà anche la spedizione dal sito di reclutamento a Malmö. Tutti i campioni saranno conservati a Malmö in condizioni sicure e monitorati con un sistema elettronico dedicato di tracciabilità dei campioni. Un piccolo volume di sangue e urina sarà analizzato a Malmö per biomarcatori clinici noti secondo metodi standardizzati, e il resto sarà conservato per analisi future da parte dei ricercatori BEAt-DKD. I campioni rimarranno disponibili anche per la ricerca secondaria, a condizione che venga concessa l'approvazione dal comitato direttivo di iBEAT.