Auswirkungen von Ribociclib auf Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat einen Mundhöhlenkrebs, einen HPV-negativen Oropharynxkrebs oder einen Kehlkopfkrebs, der für eine chirurgische Resektion mit kurativer Absicht geeignet ist.
2. Die chirurgische Resektion muss Teil ihrer Standardbehandlung zur Behandlung von SCCHN-Krebs sein.
3. Der Patient muss über Archivgewebe verfügen und der Bereitstellung von Archivgewebe vor der Behandlung zustimmen.
4. Der Patient hat vor allen Screening-Verfahren die Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet und ist in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.
5. Männliche oder weibliche Patienten, die 18 Jahre oder älter sind.
6. Patienten mit bekannter Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) müssen zum Zeitpunkt des Screenings einen klinisch stabilen ZNS-Tumor haben und sollten keine Steroide und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika gegen Hirnmetastasen erhalten.

7. Der Patient hat eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte beim Screening definiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l
   • Blutplättchen ≥100 × 109/l
   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • Kalium, Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin), Magnesium, Natrium und Phosphor innerhalb der normalen Grenzen für die Institution oder korrigiert auf innerhalb der normalen Grenzen mit Ergänzungen vor der ersten Dosis der Studienmedikation gemäß den Protokollrichtlinien
   • INR ≤1,5
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
   • In Abwesenheit von Lebermetastasen, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 x ULN. Wenn der Patient Lebermetastasen hat, ALT und AST < 5 x ULN
   • Gesamtbilirubin < ULN; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.

8. Dreifach-Standard-EKG mit 12 Ableitungen mit den folgenden Parametern (definiert als Mittelwert der dreifachen EKGs):

   • QTcF-Intervall beim Screening < 450 ms (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur)
   • Ruhepuls 50-90 bpm
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, geeignete Mittel anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern
10. Männer sollten entweder unfruchtbar sein oder sich verpflichten, eine Frau nicht zu schwängern

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Ribociclib oder einer ähnlichen Wirkstoffklasse.
2. Patienten mit gleichzeitiger Malignität, die eine aktive Behandlung erfordert, oder Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Beginn des Studienmedikaments, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder nicht-melanomatosem Hautkrebs.
3. Patienten mit Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
4. Patienten mit bekannter HIV-Infektion in der Vorgeschichte (Test nicht obligatorisch).
5. Patienten mit anderen gleichzeitig auftretenden schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würden (z. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.).

6. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretene Ereignisse, einschließlich eines der folgenden:

   • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening
   • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
   • Dokumentierte Kardiomyopathie
   • Patienten mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beim Screening
   • Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte, z. B. ventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Leitungsstörungen, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades) innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening
   • Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms
   • Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie.
   • Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten mit bekanntem Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt (innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation) oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können
   • Unfähigkeit, das QT-Intervall beim Screening zu bestimmen (QTcF, unter Verwendung der Fridericia-Korrektur)
   • Systolischer Blutdruck (SBP) > 160 mmHg oder < 90 mmHg beim Screening
   • Bradykardie (Herzfrequenz <50 im Ruhezustand), per EKG oder Puls, beim Screening

7. Patienten, die eines der folgenden Medikamente erhalten, die 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation nicht abgesetzt werden können (Einzelheiten siehe Anhang II, Tabelle 1):

   1. Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pummelos, Sternfrucht und Sevilla-Orangen
   2. Die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden
   3. die ein bekanntes Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsade de Pointes zu induzieren, pflanzliche Präparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel.
8. Patienten, die systemische Kortikosteroide ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten oder erhalten haben oder die sich nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt haben. Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).
9. Patienten, die Warfarin oder andere von Coumadin abgeleitete Antikoagulanzien zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig erhalten. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt.
10. Patienten, die vor Beginn der Studienmedikation eine Strahlentherapie von ≤4 Wochen oder eine begrenzte Feldbestrahlung zur Palliation von ≤2 Wochen erhalten haben und die sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (Ausnahmen umfassen Alopezie) nicht auf Grad 1 oder besser erholt haben und/oder bei denen ≥25 % des Knochenmarks (Ellis, 1961) wurden bestrahlt.
11. Patient, der zuvor wegen einer bösartigen Erkrankung der Mundhöhle behandelt wurde, mit Ausnahme einer Biopsie zu diagnostischen Zwecken.
12. Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich nicht von den schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt (eine Tumorbiopsie gilt nicht als größere Operation).
13. Der Patient hat sich aufgrund früherer Krebstherapien für eine andere Malignität als NCI-CTCAE Version 4.03 Grad ≤ 1 nicht von allen Toxizitäten erholt (Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit jedem Grad von Alopezie und Neuropathie Grad ≤ 2 dürfen an der Studie teilnehmen).
14. Patient mit Child-Pugh-Score B oder C.
15. Der Patient hat in der Vergangenheit das medizinische Regime nicht eingehalten oder ist nicht in der Lage, seine Einwilligung zu erteilen.
16. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.