Versuch mit Erythrozyten-eingekapselter Thymidin-Phosphorylase bei mitochondrialer neurogastrointestinaler Enzephalomyopathie (TEETPIM)
Die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakodynamik und Wirksamkeit von Erythrozyten-eingekapselter Thymidin-Phosphorylase (EE-TP) bei Patienten mit MNGIE
Der Zweck dieser Studie ist es, die Sicherheit, Verträglichkeit, Wirkung und Wirksamkeit wiederholter Dosen von Erythrozyten-verkapselter Thymidin-Phosphorylase (EE-TP) zur Behandlung von Patienten mit mitochondrialer neurogastrointestinaler Enzephalomyopathie (MNGIE) zu bestimmen.
MNGIE ist eine seltene Erbkrankheit, die hauptsächlich das Verdauungs- und Nervensystem betrifft und durch einen Defekt in der Funktion eines Enzyms namens Thymidin-Phosphorylase verursacht wird. Dieser Funktionsverlust führt dazu, dass sich bestimmte Moleküle (Thymidin und Desoxyuridin) in den Zellen ansammeln, was zu einer toxischen Schädigung dieser Zellen führt. Die Krankheit kann durch den Nachweis von Variationen (Mutationen) im Thymidin-Phosphorylase-Gen (TYMP) bestätigt werden. Derzeit gibt es keine spezifischen Behandlungen für Patienten mit MNGIE, deren Wirksamkeit in klinischen Studien nachgewiesen wurde. Die mögliche Behandlung für MNGIE, die in dieser Studie angeboten wird, ist eine Enzymersatztherapie, d. h. der Ersatz der funktionellen Thymidinphosphorylase. Bei dieser Behandlung werden die eigenen roten Blutkörperchen des Patienten verwendet, in die Thymidinphosphorylase eingekapselt ist, um EE-TP (das Studienmedikament) herzustellen. EE-TP wird mit einer Maschine namens Red Cell Loader (RCL) erstellt und dann dem Patienten wieder verabreicht.
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Dies ist eine multizentrische, offene Mehrfachdosis-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakodynamik und Wirksamkeit von EE-TP bei Patienten mit MNGIE. Die Studie wird offen mit allen Patienten durchgeführt, die EE-TP erhalten.
In die Studie werden 12 erwachsene behandlungsnaive Patienten mit MNGIE im Alter von 18 Jahren oder älter zum Screening aufgenommen. Mit der Genehmigung des unabhängigen Datenüberwachungsausschusses (IDMC) werden weitere vier jugendliche Patienten (im Alter von 16-17 Jahren) rekrutiert, nachdem sie mindestens 24 Patientenmonate lang der Behandlung ausgesetzt waren. Mit IDMC-Zulassung werden weitere vier jugendliche Patienten (im Alter von 12-15 Jahren) rekrutiert, nachdem sie mindestens 24 Patientenmonate lang der Behandlung in der 16- bis 17-jährigen Patientengruppe ausgesetzt waren.
Screening-Versagen und Patienten, die aus der Studie ausscheiden, können mit Genehmigung des IDMC ersetzt werden. Patienten, die zuvor EE-TP auf „compassionate use“-Basis erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie die Eignungskriterien erfüllen; Diese Patienten sind zusätzlich und werden nicht in die Stichprobengröße von 12 aufgenommen.
Die Gesamtstichprobengröße von 12 erwachsenen behandlungsnaiven Patienten basiert nicht auf einer formalen statistischen Bewertung, sondern wird hauptsächlich aufgrund der Seltenheit der Erkrankung von praktischen Erwägungen bestimmt.
Allen Patienten wird EE-TP durch intravenöse (IV) Infusion verabreicht. Es gibt 3 geplante Dosierungsstufen:
- Dosisstufe 1 (niedrige Dosis): ~58 -65 x10^10 Erythrozyten, die 30 bis 49 U TP/10^10 Erythrozyten einkapseln
- Dosisstufe 2 (mittlere Dosis): ~58 -65 x 10^10 Erythrozyten, die 50 bis 69 U TP/10^10 Erythrozyten einkapseln
- Dosisstufe 3 (hohe Dosis): ~58 -65 x10^10 Erythrozyten, die 70 bis 90 U TP/10^10 Erythrozyten einkapseln
Alle Patienten erhalten in den ersten 2 Behandlungszyklen Infusionen der Dosisstufe 1 (niedrige Dosis). Wenn keine Stoffwechselkorrektur erreicht wird, werden die folgenden 2 Behandlungszyklen Infusionen mit Dosisstufe 2 (mittlere Dosis) sein. Wenn die Stoffwechselkorrektur immer noch nicht erreicht ist, wird die Behandlung für die nachfolgenden Behandlungszyklen auf Dosisstufe 3 (hohe Dosis) fortgesetzt. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während dieser Progression eine metabolische Korrektur erreicht wird, fährt der Patient mit der Dosisstufe fort, bei der die metabolische Korrektur erreicht wurde, und es erfolgt keine weitere Dosissteigerung.
Metabolische Korrektur wird als Plasma-Thymidin definiert
Die aufgeführten Dosen stellen die geplanten Dosen dar; die Anfangsdosis ist Dosisstufe 1. Es wird erwartet, dass die höchste Dosis die Dosisstufe 3 nicht überschreitet; Wenn jedoch bei einem einzelnen Patienten mit dieser Dosisstufe keine Stoffwechselkorrektur erreicht wird, können andere Dosierungsänderungen vorgenommen werden, z. B. eine Erhöhung der Anzahl der Erythrozyten, die bei jeder Infusion verabreicht werden.
Den Patienten wird EE-TP alle 3 Wochen verabreicht, bis die Dosisstufe identifiziert ist, die eine metabolische Korrektur erreicht. Ab Tag 78 (oder sobald eine metabolische Korrektur erreicht ist) ist geplant, dass die Patienten bis zum Ende der Studie alle 2 bis 4 Wochen EE-TP erhalten. Das Intervall zwischen den Dosen darf nicht kürzer als 2 Wochen ± 2 Tage sein. Die Dosisauswahl ist flexibel; Eine fortgesetzte pharmakodynamische Bewertung wird eine Dosisoptimierung ermöglichen und Dosis-Wirkungs-Modelle weiter informieren und das therapeutische Fenster für die Behandlung festlegen.
Einzeldosen von EE-TP werden am Tag 0 und dann alle 3 Wochen verabreicht, bis eine metabolische Korrektur erreicht ist. Die Anfangsdosis ist Dosisstufe 1, wobei mögliche nachfolgende Dosisstufen von Dosisstufe 2 und Dosisstufe 3 davon abhängen, ob eine Stoffwechselkorrektur erreicht wird oder nicht. Alle Dosen werden IV verabreicht.
Ab Tag 78 (oder sobald eine metabolische Korrektur erreicht ist) ist geplant, dass die Patienten bis zum Ende der Studie alle 2 bis 4 Wochen EE-TP erhalten. Die Dosishäufigkeit kann für einzelne Patienten auf der Grundlage laufender Überprüfungen neuer Sicherheits-, Verträglichkeits-, Wirksamkeits- und pharmakodynamischer Daten reduziert werden (z. B. von alle 2 Wochen auf alle 3 bis 4 Wochen). Das Intervall zwischen den Dosen darf nicht kürzer als 2 Wochen ± 2 Tage sein.
Die Dosis ab Tag 78 bleibt bei der Dosis, die während der anfänglichen Behandlungsphase (vor Tag 78) eine Stoffwechselkorrektur bewirkte. Mit Beginn eines Anstiegs der Metabolitenspiegel im Plasma (d. h. Verlust der metabolischen Korrektur), werden die Häufigkeit der Dosierung und/oder die Dosishöhe überprüft und entsprechend angepasst.
Infusionen mit EE-TP erfolgen einmal alle 2 bis 4 Wochen für 24 Monate.
Geplante Registrierung/Screening (Run-in) Dauer: ca. 28 Tage (Tage 120 bis Tag 92). Einlaufzeit von 90 Tagen (Tage -91 bis 0) für wiederholte Bewertungen einer Reihe von Bewertungen. Follow-up, 90 Tage nach der Dosis. Geplante Dauer der Studiendurchführung: ca. 31 Monate einschließlich Screening, Einlaufphase und Nachbeobachtung nach der Verabreichung.
Studientyp
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Die Patienten müssen männlich oder weiblich sein, jeder Rasse angehören und beim Screening mindestens 18 Jahre alt sein.
• Nachdem IDMC das Nutzen-Risiko-Profil und die empfohlene Progression zu juvenilen Kohorten überprüft hat, wird die Altersspanne erweitert, um Patienten einzuschließen:
- ab 16 Jahren nach mindestens 24 Patientenmonaten Exposition bei Patienten ab 18 Jahren.
- im Alter von 12 Jahren oder älter nach mindestens 24 Patientenmonaten Exposition bei Patienten im Alter
Bei Patienten muss MNGIE diagnostiziert werden, indem alle folgenden Nachweise erbracht werden:
- >3 μmol/L Plasma-Thymidin;
- >5 μmol/l Plasma-Desoxyuridin;
- Bestätigung des Vorhandenseins einer pathogenen Mutation in TYMP durch Sequenzierung.
- Patienten müssen sich Studienverfahren unterziehen können.
- Die Patienten müssen zustimmen, entweder vollständig abstinent zu bleiben oder 2 wirksame Verhütungsmethoden vom Screening bis zum Abschluss des Nachsorgebesuchs anzuwenden
- Die Patienten müssen bereit sein, die schriftliche Einverständniserklärung zu unterschreiben und zu datieren, nachdem ihnen die Vorteile und Risiken der Teilnahme an dieser Studie erklärt wurden, und die Studienbeschränkungen einzuhalten.
Ausschlusskriterien:
Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:
- Patienten, die eine erfolgreiche Leber- oder Knochenmarktransplantation erhalten haben.
- Patienten, die für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (AHSCT) geeignet sind.
- Patienten mit einem passenden AHSCT-Spender.
- Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus, einer Hepatitis-B-Infektion oder einer aktiven Hepatitis-C-Infektion.
- Schwerbehinderte Patienten (z. B. bettlägerig, inkontinent und nicht in der Lage, alltägliche Aktivitäten auszuführen) oder mit einer Lebenserwartung von weniger als 12 Monaten beim Screening, basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes.
Weibliche Patienten, die:
- schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder nicht bereit sind, Verhütungsmittel anzuwenden
- stillen oder stillen.
- Patienten, die in den 90 Tagen vor dem Screening Blut gespendet haben.
- Patienten mit einer bestätigten Anzahl roter Blutkörperchen von
- Patienten mit einer signifikanten Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogen-/Chemikalienmissbrauch innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening, wie vom Prüfarzt festgestellt.
- Patienten, die beim Screening eine Anomalie der Herzfrequenz, des Blutdrucks oder der Körpertemperatur aufweisen, die nach Meinung des Prüfarztes das Risiko einer Teilnahme an der Studie erhöht.
- Patienten, die beim Screening eine Anomalie im 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) aufweisen, die nach Meinung des Prüfarztes das Risiko einer Teilnahme an der Studie erhöht.
- Patienten, die eine klinisch signifikante neurologische, gastrointestinale, renale, hepatische, kardiovaskuläre, psychiatrische, respiratorische, metabolische, endokrine, hämatologische oder andere schwere Störung haben oder in der Vorgeschichte aufgetreten sind (mit Ausnahme von MNGIE oder mit MNGIE assoziierten Störungen, die z Meinung des Prüfarztes kein Risiko bei der Einnahme des Studienmedikaments darstellen und die Studienziele nicht beeinträchtigen würden), wie vom Prüfarzt festgelegt.
- Patienten mit einer aktuellen Malignität oder einer Vorgeschichte von Malignität innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von angemessen behandeltem oder exzidiertem nicht metastasiertem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ.
- Patienten, die derzeit an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder eine Teilnahme daran planen oder innerhalb der letzten 30 Tage abgebrochen haben oder die gleichzeitig an einer medizinischen Forschung teilnehmen, die als wissenschaftlich oder medizinisch nicht mit EE-TP vereinbar beurteilt wird.
- Patienten mit einem medizinischen Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes den Patienten für die Aufnahme ungeeignet machen würde oder die Teilnahme des Patienten an oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen könnte.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Intravenöse Verabreichung von EE-TP
Intravenöse Verabreichung von EE-TP.
Die Anfangsdosis ist Dosisstufe 1, wobei mögliche nachfolgende Dosisstufen von Dosisstufe 2 und Dosisstufe 3 davon abhängen, ob eine Stoffwechselkorrektur erreicht wird oder nicht.
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Ecoli-Thymidin-Phosphorylase, eingekapselt in autologe Erythrozyten
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Die Sicherheit von EE-TP, gemessen anhand der Inzidenz, Häufigkeit und Schwere behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: Tag -120 bis zur Nachuntersuchung (90 Tage nach der letzten Dosis) nach 31 Monaten
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Inzidenz, Häufigkeit und Schweregrad unerwünschter Ereignisse werden nach Dosisniveau, maximalem Schweregrad und Systemorganklasse des Medical Dictionary for Regulatory Activities und bevorzugter Bezeichnung zusammengefasst.
Die Intensität/Schwere wird nach den Kriterien der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) eingestuft, einschließlich der Beziehung zur Behandlung (IMP und/oder Infusion).
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Tag -120 bis zur Nachuntersuchung (90 Tage nach der letzten Dosis) nach 31 Monaten
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Die Sicherheit von EE-TP, gemessen an der Häufigkeit von Laboranomalien, basierend auf Hämatologie, Serumbiochemie und Urinanalysetest
Zeitfenster: Tag -120 bis zur Nachuntersuchung (90 Tage nach der letzten Dosis) nach 31 Monaten
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Auftreten von Laboranomalien außerhalb der klinischen Referenzbereiche basierend auf Hämatologie, Serumbiochemie und Urinanalysetest
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Tag -120 bis zur Nachuntersuchung (90 Tage nach der letzten Dosis) nach 31 Monaten
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Die Sicherheit von EE-TP, gemessen anhand der Vitalfunktionsmessungen systolischer und diastolischer Blutdruck
Zeitfenster: Tag -120 bis zur Nachuntersuchung (90 Tage nach der letzten Dosis) nach 31 Monaten
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Systolischer und diastolischer Blutdruck, gemessen in Einheiten von Millimeter Quecksilbersäule (mmHg), werden aufgezeichnet.
Messungen außerhalb der klinischen Referenzbereiche werden zusammen mit Änderungen gegenüber dem Ausgangswert nach Dosisniveau zusammengefasst.
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Tag -120 bis zur Nachuntersuchung (90 Tage nach der letzten Dosis) nach 31 Monaten
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Die Sicherheit von EE-TP, gemessen anhand der Herzfrequenzmessung der Vitalfunktionen
Zeitfenster: Tag -120 bis zur Nachuntersuchung (90 Tage nach der letzten Dosis) nach 31 Monaten
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Die in Schlägen pro Minute (BPM) gemessene Herzfrequenz wird aufgezeichnet.
Messungen außerhalb der klinischen Referenzbereiche werden zusammen mit Änderungen gegenüber dem Ausgangswert nach Dosisniveau zusammengefasst.
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Tag -120 bis zur Nachuntersuchung (90 Tage nach der letzten Dosis) nach 31 Monaten
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Die Sicherheit von EE-TP, gemessen anhand der Atemfrequenz der Vitalfunktionsmessung
Zeitfenster: Tag -120 bis zur Nachuntersuchung (90 Tage nach der letzten Dosis) nach 31 Monaten
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Die Atemfrequenz, gemessen als Anzahl der Atemzüge pro Minute, wird aufgezeichnet.
Messungen außerhalb der klinischen Referenzbereiche werden zusammen mit Änderungen gegenüber dem Ausgangswert nach Dosisniveau zusammengefasst.
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Tag -120 bis zur Nachuntersuchung (90 Tage nach der letzten Dosis) nach 31 Monaten
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Die Sicherheit von EE-TP, gemessen anhand der Vitalfunktionsmessung der Körpertemperatur
Zeitfenster: Tag -120 bis zur Nachuntersuchung (90 Tage nach der letzten Dosis) nach 31 Monaten
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Die in Grad Celsius gemessene Körpertemperatur wird aufgezeichnet.
Messungen außerhalb der klinischen Referenzbereiche werden zusammen mit Änderungen gegenüber dem Ausgangswert nach Dosisniveau zusammengefasst.
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Tag -120 bis zur Nachuntersuchung (90 Tage nach der letzten Dosis) nach 31 Monaten
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Die Sicherheit von EE-TP, gemessen anhand von 12-Kanal-EKG-Parametern
Zeitfenster: Tag -120 bis zur Nachuntersuchung (90 Tage nach der letzten Dosis) nach 31 Monaten
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12-Kanal-EKG-Parameterdaten (QTc, QTcB, QTcF, die PR- und QT-Intervalle, QRS-Dauer und Herzfrequenz) außerhalb der klinischen Referenzbereiche werden nach Dosisniveau zusammengefasst.
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Tag -120 bis zur Nachuntersuchung (90 Tage nach der letzten Dosis) nach 31 Monaten
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Die Sicherheit von EE-TP, gemessen an der Anwendung von Begleitmedikation(en)
Zeitfenster: Tag -120 bis zur Nachuntersuchung (90 Tage nach der letzten Dosis) nach 31 Monaten
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Die Verwendung von Begleitmedikation(en) wird aufgelistet
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Tag -120 bis zur Nachuntersuchung (90 Tage nach der letzten Dosis) nach 31 Monaten
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Die Bewertung der pharmakodynamischen Wirkungen von EE-TP durch Messung der Thymidin- und Desoxyuridin-Plasmakonzentrationen
Zeitfenster: Plasma- und Urin-Metabolite: Tag -120 bis Nachuntersuchung nach 31 Monaten
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Änderungen der Plasmakonzentrationen von Thymidin und Desoxyuridin gegenüber dem Ausgangswert werden anhand von Tag 0 oder Tag 1 als Ausgangswert berechnet.
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Plasma- und Urin-Metabolite: Tag -120 bis Nachuntersuchung nach 31 Monaten
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Die Bewertung der pharmakodynamischen Wirkungen von EE-TP durch Messung der Thymidin- und Desoxyuridinkonzentrationen im Urin
Zeitfenster: Plasma- und Urin-Metabolite: Tag -120 bis Nachuntersuchung nach 31 Monaten; Antikörper Tag -1 bis zur Nachuntersuchung nach 31 Monaten
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Änderungen der Urinkonzentrationen von Thymidin und Desoxyuridin gegenüber dem Ausgangswert werden unter Verwendung von Tag 0 oder Tag 1 als Ausgangswert berechnet.
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Plasma- und Urin-Metabolite: Tag -120 bis Nachuntersuchung nach 31 Monaten; Antikörper Tag -1 bis zur Nachuntersuchung nach 31 Monaten
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Die Wirksamkeit von EE-TP, gemessen anhand der Veränderung des Body-Mass-Index (BMI) durch Aufzeichnung von Gewicht und Größe
Zeitfenster: Studientag -120 bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Das Körpergewicht in Kilogramm (kg) in Unterwäsche wird zur gleichen Tageszeit mit kalibrierten Geräten aufgezeichnet. Bei Patienten ab 18 Jahren wird die Körpergröße in Metern (m) nur während der Einlaufphase und bei der Nachsorge gemessen. Bei jugendlichen Patienten wird die Körpergröße zu allen Zeitpunkten mit Gewicht vom Screening bis zum Tag 77 und alle 3 Monate gemessen, sobald eine Stoffwechselkorrektur erreicht wurde. Der BMI wird aus der Körpermasse einer Person dividiert durch das Quadrat ihrer Körpergröße [kg/m2] berechnet. Absolutwerte und Änderungen des BMI gegenüber der Grundlinie werden gegen die Plasma- und Urinkonzentrationen von Thymidin und Desoxyuridin aufgetragen. |
Studientag -120 bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Bewertung der Immunogenität von EE-TP durch Überwachung der Entwicklung von Anti-Thymidin-Phosphorylase-Antikörpern
Zeitfenster: Baseline (Tag –91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Das Vorhandensein spezifischer Anti-Thymidin-Phosphorylase-Antikörper wird aufgezeichnet
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Baseline (Tag –91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Bewertung von Veränderungen in klinischen Bewertungen, gemessen an der Gesamtmenge der parenteralen Ernährung
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Die gesamte parenterale Ernährung wird aufgezeichnet.
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Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Um Veränderungen in klinischen Beurteilungen zu beurteilen, die anhand der Handgriffstärke unter Verwendung von Handgriffdynamometrie gemessen werden
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Die mittels Handgriffdynamometrie gemessene Handgriffstärke (zur Beurteilung der distalen Muskelschwäche) wird gemäß dem Southampton-Protokoll für die Griffstärke von Erwachsenen verwendet.
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Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Um Änderungen in klinischen Bewertungen zu beurteilen, gemessen an der Behinderung, gemessen mit der von Rasch erstellten Gesamtbehinderungsskala (RODS)
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Multifokale motorische Neuropathie, gemessen mit der von Rasch erstellten Overall Disability Scale (RODS). Dies ist ein strukturierter Fragebogen mit 24 Items, der die Einschränkung der Aktivität und der sozialen Teilhabe bewertet und wie folgt bewertet wird: 0 = nicht durchführbar
Ein niedriger Wert = Verschlechterung der Behinderung |
Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Um Veränderungen in klinischen Beurteilungen zu beurteilen, gemessen anhand der Gehfähigkeit, gemessen mit dem zeitgesteuerten 10-Meter-Gehtest
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Der 10-Meter-Gehtest wird verwendet, um die Gehgeschwindigkeit in Metern pro Sekunde über eine kurze Distanz zu bewerten. Die Patienten gehen ohne Hilfe 10 Meter (32,8 Fuß) und die Zeit wird aus 6 Metern (19,7 Fuß; um Beschleunigung und Verzögerung zu berücksichtigen) gemessen. Die „Startzeit“ ist, wenn die Zehen des führenden Fußes die 2-Meter-Marke überqueren. Die „Stoppzeit“ ist, wenn die Zehen des führenden Fußes die 8-Meter-Marke überqueren. Der 10-Meter-Gehtest wird mit der bevorzugten Gehgeschwindigkeit oder mit der schnellsten Geschwindigkeit durchgeführt und 3 Mal durchgeführt, wobei der Durchschnitt berechnet wird. |
Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Um Änderungen in klinischen Bewertungen zu bewerten, gemessen anhand der Clinical Global Impression - Improvement Scale (CGI I)
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Lebensqualität gemessen mit der Clinical Global Impression – Improvement Scale (CGI I) Das CGI-I liefert eine globale Messung der Schwere des klinischen Zustands eines Patienten und der Verbesserung oder Verschlechterung während der klinischen Studie. Der Prüfarzt beurteilt den Zustand des Patienten anhand einer 7-Punkte-Skala von 1 bis 7:
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Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Bewertung von Veränderungen in klinischen Bewertungen, gemessen an der Lebensqualität, gemessen mit EuroQol 5-Dimensionen
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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EuroQol 5D bestehend aus 5 Dimensionen zur Messung des allgemeinen Gesundheitszustands; Mobilität, Selbstfürsorge, übliche Aktivitäten, Schmerzen und Beschwerden sowie Angst und Depression werden alle zur Messung der Lebensqualität herangezogen. Jede Dimension besteht aus 5 Bewertungsstufen: kein Problem leichtes Problem mäßiges Problem schweres Problem extremes Problem. Beim Ausfüllen des Fragebogens müssen die Patienten die richtige Note für die vorliegenden Fragen vergeben. |
Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Bewertung von Änderungen in klinischen Bewertungen, gemessen an gastrointestinalen Symptomen unter Verwendung der Kurzformskalen des Patient Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS).
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Gastrointestinale (GI) Symptome werden anhand der PROMIS-Kurzformskalen bewertet: GI-Bauchschmerzen GI-Durchfall GI-Schluckstörungen GI-Gas und Blähungen GI-gastroösophagealer Reflux GI-Übelkeit und Erbrechen viel' wird beschäftigt werden. Zur Bewertung der „Häufigkeit“ wird eine 5-stufige Häufigkeitsskala verwendet. Für die Bewertung der „Darmbeherrschbarkeit“ wird eine 5-stufige Fähigkeitsskala verwendet, die von „ohne Schwierigkeiten“ bis „nicht beherrschbar“ reicht, und für andere Items werden nach Bedarf eindeutige Antwortsätze verwendet, die dem interessierenden Konzept optimal entsprechen . Ein Wert von 50 stellt den Durchschnitt für einen gesunden Zustand dar; eine höhere Punktzahl bedeutet ein schlechteres Ergebnis und eine niedrigere Punktzahl besser als der Durchschnitt. |
Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Um Änderungen in klinischen Bewertungen zu bewerten, gemessen anhand des globalen Eindrucks der Veränderung durch den Patienten (PGIC).
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Aspekte der Gesundheit des Patienten werden mit dem PGIC gemessen, der eine 7-Punkte-Skala verwendet, um zu beurteilen, ob sich der klinische Zustand verbessert oder verschlechtert hat:
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Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Um Veränderungen in klinischen Beurteilungen zu beurteilen, die anhand von Reflexantworten unter Verwendung neurologischer Untersuchungstests gemessen werden
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Die Reflexantworten bei: Kieferzuckung Trigeminusnerv Bizeps Brachioradialis Trizeps Fingerzuckung Kniezuckung Knöchelzuckung wird gemäß der folgenden 5-Punkte-Skala bewertet: Grad 0 = keine Reaktion; immer abnormal, Grad 1+ = eine leichte, aber definitiv vorhandene Reaktion; kann normal sein oder nicht, Grad 2+ = eine schnelle Reaktion; normal, Grad 3+ = eine sehr schnelle Reaktion; kann normal sein oder nicht, Grad 4+ = eine Berührung löst einen sich wiederholenden Reflex (Klonus) aus; immer unnormal. |
Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Um Veränderungen in klinischen Bewertungen zu beurteilen, gemessen anhand der Muskelkraft unter Verwendung der MRC-Skala
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Die Muskelkraft wird gemäß der MRC-Skala in Schulterabduktion, Ellbogenflexion, Handgelenkstreckung, Erstfingerabduktion, Hüftbeugung, Kniestreckung und Knöcheldorsalflexion (MRC-Summe 7-Punktzahl) bewertet. Grad 0 = keine Kontraktion Grad 1 = Flimmern oder Kontraktionsspur Grad 2 = aktive Bewegung, ohne Schwerkraft Grad 3 = aktive Bewegung gegen die Schwerkraft Grad 4 = aktive Bewegung gegen Schwerkraft und Widerstand Grad 5 = normale Kraft Die Werte reichen von 0 (vollständige Lähmung) bis 80 (normale Stärke). |
Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Um Veränderungen in klinischen Bewertungen zu beurteilen, die durch die Bewertung sensorischer Beeinträchtigungen gemessen werden
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Die sensorische Beeinträchtigung wird anhand von leichter Berührung, Gelenkpositionssinn, Vibrationssinn und Nadelstich anhand der folgenden 3-Punkte-Skala bewertet: Grad 0 = nicht vorhanden Grad 1 = beeinträchtigt Grad 2 = normal Ein niedriger Wert steht für eine sensorische Behinderung. |
Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Beurteilung von Veränderungen in klinischen Beurteilungen, gemessen an der Verbesserung des am stärksten beeinträchtigenden Symptoms für jeden Patienten unter Verwendung der visuellen Analogskala (VAS)
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Die Verbesserung des am stärksten beeinträchtigenden Symptoms für jeden Patienten wird anhand der VAS bewertet, die aus einer vertikalen 20-cm-Skala von 0 bis 100 besteht, wobei das obere Ende der Skala die beste Gesundheit und das untere Ende der Skala die schlechteste Gesundheit anzeigt .
Die Patienten müssen einen Punkt auf der Skala identifizieren, um Einzelheiten zu ihrem Gesundheitszustand anzugeben.
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Änderung vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) bis zum Ende der Studienbehandlung nach 24 Monaten
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Untersuchungsziel: Bewertung der Auswirkungen von EE-TP auf Serum- und Plasma-Biomarker des mitochondrialen Zustands
Zeitfenster: An den Tagen 0, 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 43, 49, 56, 63, 64, 70 und 77 und bei jedem Klinikbesuch ab Tag 78 bis zum Ende der Studie
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Serum- und Plasmakonzentrationen von Biomarkern im Zusammenhang mit der mitochondrialen Gesundheit wie Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21, Wachstumsdifferenzierungsfaktor 15 und anderen Markern des mitochondrialen Zustands werden längs gemessen, um Veränderungen als Reaktion auf die Therapie zu bestimmen.
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An den Tagen 0, 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 43, 49, 56, 63, 64, 70 und 77 und bei jedem Klinikbesuch ab Tag 78 bis zum Ende der Studie
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Untersuchungsziel: Bewertung der Auswirkungen von EE-TP auf das MRT-Gehirn
Zeitfenster: Wechsel vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) zu 12 und 24 Monaten
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Die MRT-Beurteilung des Kopfes wird von qualifiziertem Personal durchgeführt
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Wechsel vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) zu 12 und 24 Monaten
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Untersuchungsziel: Beurteilung der Auswirkungen von EE-TP auf den Ultraschall des Abdomens
Zeitfenster: Wechsel vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) zu 12 und 24 Monaten
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Die Ultraschalluntersuchung des Abdomens wird von qualifiziertem Personal durchgeführt r
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Wechsel vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) zu 12 und 24 Monaten
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Untersuchungsziel: Beurteilung der Auswirkungen von EE-TP auf die Nervenleitung und Elektromyographie
Zeitfenster: Wechsel vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) zu 12 und 24 Monaten
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Nervenleitungsstudien werden die motorische Leitungsgeschwindigkeit und die sensorische Nervenleitungsgeschwindigkeit bewerten.
Diese Tests werden verwendet, um eine MNGIE-assoziierte Neuropathie zu diagnostizieren.
Eine Nadel-Elektromyographie testet die elektrische Aktivität der Muskeln und hilft, die damit verbundene Myopathie zu identifizieren.
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Wechsel vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) zu 12 und 24 Monaten
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Untersuchungsziel: Beurteilung der Auswirkungen von EE-TP auf neuroophthalmologische Beurteilungen
Zeitfenster: Wechsel vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) zu 12 und 24 Monaten
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Neuroophthalmologische Bewertungen (mindestens Hess-Diagramm und Ptosis-Messungen) werden durchgeführt, um die Beziehung zwischen Auge und Gehirn zu bewerten, und umfassen Tests der Sehschärfe und des Farbsehens, die Bewertung der Augenbewegungen und der Augenausrichtung sowie Gesichtsfeldtests .
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Wechsel vom Ausgangswert (Tag -91 bis Tag 0) zu 12 und 24 Monaten
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Niranjanan Nirmalananthan, MBBS, St George's Hospital
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Moran NF, Bain MD, Muqit MM, Bax BE. Carrier erythrocyte entrapped thymidine phosphorylase therapy for MNGIE. Neurology. 2008 Aug 26;71(9):686-8. doi: 10.1212/01.wnl.0000324602.97205.ab. No abstract available.
- Bax BE, Bain MD, Scarpelli M, Filosto M, Tonin P, Moran N. Clinical and biochemical improvements in a patient with MNGIE following enzyme replacement. Neurology. 2013 Oct 1;81(14):1269-71. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182a6cb4b. Epub 2013 Aug 21.
- Bourgeaux V, Lanao JM, Bax BE, Godfrin Y. Drug-loaded erythrocytes: on the road toward marketing approval. Drug Des Devel Ther. 2016 Feb 11;10:665-76. doi: 10.2147/DDDT.S96470. eCollection 2016.
- Pacitti D, Levene M, Garone C, Nirmalananthan N, Bax BE. Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalomyopathy: Into the Fourth Decade, What We Have Learned So Far. Front Genet. 2018 Dec 21;9:669. doi: 10.3389/fgene.2018.00669. eCollection 2018.
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- 2018.0158
- 2018-003000-39 (EudraCT-Nummer)
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