Försök med erytrocytinkapslat tymidinfosforylas vid mitokondriell neurogastrointestinal encefalomyopati (TEETPIM)

Experimentell: Intravenös administrering av EE-TP

Intravenös administrering av EE-TP. Startdosen kommer att vara dosnivå 1, med potentiella efterföljande dosnivåer på dosnivå 2 och dosnivå 3 beroende på om metabolisk korrigering uppnås eller inte.

Kombinationsprodukt: EE-TP

Ecoli tymidinfosforylas inkapslat i autologa erytrocyter

Säkerheten för EE-TP mätt som förekomst, frekvens och svårighetsgrad av behandlingsuppkomna biverkningar

Incidensen, frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar kommer att sammanfattas efter dosnivå, maximal svårighetsgrad och, Medical Dictionary for Regulatory Activities systemorganklass och föredragen term. Intensiteten/allvarlighetsgraden kommer att bedömas utifrån kriterier för gemensamma terminologikriterier för biverkningar (CTCAE), inklusive relation till behandling (IMP och/eller infusion).

Säkerheten för EE-TP mätt som förekomsten av laboratorieavvikelser, baserat på hematologi, serumbiokemi och urinanalystest

Incidensen av laboratorieavvikelser utanför de kliniska referensintervallen baserat på hematologi, serumbiokemi och urinanalystest

Säkerheten för EE-TP mätt med vitala tecken mätningar systoliskt och diastoliskt blodtryck

Systoliskt och diastoliskt blodtryck mätt i enheter av millimeter kvicksilver (mmHg) kommer att registreras. Mätningar utanför de kliniska referensintervallen kommer att sammanfattas efter dosnivå, tillsammans med förändringar från baslinjen.

Säkerheten för EE-TP mätt med hjärtfrekvensen för vitala tecken

Hjärtfrekvens mätt som slag per minut (BPM) kommer att registreras. Mätningar utanför de kliniska referensintervallen kommer att sammanfattas efter dosnivå, tillsammans med förändringar från baslinjen.

Säkerheten för EE-TP mätt med andningsfrekvensen för vitala tecken

Andningsfrekvens mätt som antal andetag per minut kommer att registreras. Mätningar utanför de kliniska referensintervallen kommer att sammanfattas efter dosnivå, tillsammans med förändringar från baslinjen.

Säkerheten för EE-TP mätt med kroppstemperaturens vitala tecken

Kroppstemperaturen mätt i grader Celsius kommer att registreras. Mätningar utanför de kliniska referensintervallen kommer att sammanfattas efter dosnivå, tillsammans med förändringar från baslinjen.

Säkerheten för EE-TP mätt med 12 avlednings-EKG-parametrar

12 avlednings-EKG-parameterdata (QTc, QTcB, QTcF, PR- och QT-intervall, QRS-varaktighet och hjärtfrekvens) utanför de kliniska referensintervallen kommer att sammanfattas efter dosnivå.

Säkerheten för EE-TP mätt genom användning av samtidig medicinering(er)

Användning av samtidig medicinering kommer att listas

Bedömning av farmakodynamiska effekter av EE-TP genom mätning av plasmakoncentrationer av tymidin och deoxiuridin

Förändringar från baslinjen i plasmakoncentrationer av tymidin och deoxiuridin kommer att beräknas med hjälp av dag 0 eller dag 1 som baslinje.

Bedömning av farmakodynamiska effekter av EE-TP genom mätning av tymidin- och deoxiuridinkoncentrationer i urin

Förändringar från baslinjen i urinkoncentrationer av tymidin och deoxiuridin kommer att beräknas med Dag 0 eller Dag 1 som baslinje.

Effektiviteten av EE-TP mätt genom förändring i kroppsmassaindex (BMI) genom att registrera vikt och längd

Kroppsvikten i kilogram (Kg), i underkläder kommer att registreras vid samma tid på dagen med hjälp av kalibrerad utrustning.

Hos patienter som är 18 år eller äldre kommer höjden i meter (m) endast att mätas under inkörning och vid uppföljning.

Hos unga patienter kommer längden att mätas vid alla tidpunkter med vikt från screening till dag 77, och var tredje månad när metabolisk korrigering har uppnåtts.

BMI kommer att beräknas av en individs kroppsmassa dividerat med kvadraten på hans/hennes längd [kg/m2]. Absoluta och förändringar från baslinjen i BMI kommer att plottas mot plasma- och urinkoncentrationer av tymidin och deoxiuridin.

Att bedöma immunogeniciteten hos EE-TP genom att övervaka utvecklingen av anti-tymidin-fosforylas-antikroppar

Närvaron av specifika anti-tymidin-fosforylas-antikroppar kommer att registreras

Att bedöma förändringar i kliniska bedömningar mätt med total parenteral nutritionsanvändning

Total användning av parenteral nutrition kommer att registreras.

Att bedöma förändringar i kliniska bedömningar mätt med handgreppsstyrka med handtagsdynamometri

Handgreppsstyrka mätt med handgreppsdynamometri (för bedömning av distal muskelsvaghet) kommer att användas enligt Southamptons protokoll för greppstyrka för vuxna.

För att bedöma förändringar i kliniska bedömningar mätt som funktionshinder mätt med Rasch-byggda Overall Disability Scale (RODS)

Multifokal motorneuropati mätt med den Rasch-byggda Overall Disability Scale (RODS). Detta är ett strukturerat frågeformulär som innehåller 24 punkter som bedömer aktivitet och socialt deltagande begränsningar och graderas enligt följande:

0 = omöjligt att utföra

1. = utförs med svårighet
2. = lätt utförd

Låg poäng = försämrad funktionsnedsättning

För att bedöma förändringar i kliniska bedömningar mätt med ambulatorisk funktion uppmätt med det tidsinställda 10 meters gångtestet

10 meters gångtestmåttet kommer att användas för att bedöma gånghastigheten i meter per sekund över en kort sträcka. Patienterna kommer att gå utan hjälp i 10 meter (32,8 fot) och tiden kommer att mätas från 6 meter (19,7 fot; för att möjliggöra acceleration och retardation). 'Starttiden' kommer att vara när tårna på den främre foten passerar 2-metersmärket. 'Stopptiden' kommer att vara när tårna på den främre foten passerar 8-metersmärket.

10 meters gångtestet kommer att utföras med den föredragna gånghastigheten eller med den högsta hastigheten och utföras 3 gånger, med genomsnittet beräknat.

Att bedöma förändringar i kliniska bedömningar mätt med Clinical Global Impression - Improvement Scale (CGI I)

Livskvalitet mätt med Clinical Global Impression - Improvement Scale (CGI I)

CGI-I ger ett globalt mått på svårighetsgraden av en patients kliniska tillstånd och förbättring eller försämring under den kliniska studien. Utredaren kommer att bedöma patientens tillstånd i förhållande till en 7-gradig skala från 1 till 7:

1. = mycket förbättrat
2. = mycket förbättrad
3. = minimalt förbättrad
4. = ingen förändring
5. = minimalt sämre
6. = mycket värre
7. = mycket sämre Varje komponent i CGI:n klassificeras separat; instrumentet ger ingen global poäng.

Att bedöma förändringar i kliniska bedömningar mätt med livskvalitet mätt med EuroQol 5-dimensioner

EuroQol 5D som består av 5 dimensioner som mäter generisk hälsostatus; rörlighet, egenvård, vanliga aktiviteter, smärta och obehag samt ångest och depression används alla för att mäta livskvalitet. Varje dimension består av 5 betygsnivåer:

inga problem litet problem måttligt problem allvarligt problem extremt problem. När du fyller i frågeformuläret måste patienterna ge rätt betyg på de frågor som finns.

För att bedöma förändringar i kliniska bedömningar mätt med gastrointestinala symtomsymtom med hjälp av kortformsskalor för patientrapporterade resultatmätningssystem (PROMIS)

Gastrointestinala (GI) symtom kommer att bedömas med PROMIS kortformsskalor:

GI magsmärta GI diarré GI störd sväljning GI gas och uppblåsthet GI gastroesofageal reflux GI illamående och kräkningar För bedömning av "besvärande" och "interferens" av GI-symtom, en 5-punkts kategorisk svarsskala som sträcker sig från "inte alls" till "mycket mycket' kommer att anställas. För bedömning av "frekvens" kommer en frekvensskala med 5 nivåer att användas. För bedömning av "tarmkontrollerbarhet" kommer en kapacitetsskala med 5 nivåer som sträcker sig från "utan några svårigheter" till "inte kan kontrollera" att användas, och för andra poster kommer unika svarsuppsättningar som optimalt passar intressekonceptet att användas vid behov. .

En poäng på 50 representerar genomsnittet för ett friskt tillstånd; en högre poäng representerar ett sämre resultat och en lägre poäng bättre än genomsnittet.

Att bedöma förändringar i kliniska bedömningar mätt med Patient Global Impression of Change (PGIC).

Aspekter av patientens hälsa kommer att mätas med hjälp av PGIC som använder en 7-gradig skala för att bedöma om det har skett en förbättring eller nedgång i klinisk status:

1. = mycket förbättrat
2. = mycket förbättrad
3. = minimalt förbättrad
4. = ingen förändring
5. = minimalt sämre
6. = mycket värre
7. = mycket sämre PGIC bedömer förändring i svårighetsgraden av en patients sjukdom under ett visst tidsintervall

Att bedöma förändringar i kliniska bedömningar mätt med reflexsvar med hjälp av neurologiska undersökningstester

Reflexen svarar i:

käke ryck trigeminusnerv biceps brachioradialis triceps finger ryck knä ryck ankel ryck kommer att bedömas enligt följande 5-gradiga skala: Betyg 0 = inget svar; alltid onormalt, grad 1+ = ett lätt men definitivt närvarande svar; kan eller kanske inte är normalt, grad 2+ = ett snabbt svar; normal, grad 3+ = ett mycket snabbt svar; kan eller kanske inte är normalt, Grad 4+ = ett tryck framkallar en upprepad reflex (klonus); alltid onormalt.

Att bedöma förändringar i kliniska bedömningar mätt med muskelstyrka med hjälp av MRC-skalan

Muskelstyrkan kommer att bedömas enligt MRC-skalan i axelabduktion, armbågsböjning, handledsförlängning, första fingerabduktion, höftböjning, knäförlängning och ankeldorsalflexion (MRC-sum 7 poäng) Grad 0 = ingen sammandragning Grad 1 = flimmer eller spår av kontraktion Grad 2 = aktiv rörelse, med gravitation eliminerad Grad 3 = aktiv rörelse mot gravitation Grad 4 = aktiv rörelse mot gravitation och motstånd Grad 5 = normal kraft

Poäng varierar från 0 (total förlamning) till 80 (normal styrka).

Att bedöma förändringar i kliniska bedömningar mätt med sensorisk nedsättning

Sensorisk funktionsnedsättning kommer att bedömas med hjälp av lätt beröring, ledpositionskänsla, vibrationskänsla och nålstick med hjälp av följande trepunktsskala:

Betyg 0 = frånvarande Betyg 1 = nedsatt Betyg 2 = normalt

En låg poäng representerar sensorisk funktionsnedsättning.

Att bedöma förändringar i kliniska bedömningar mätt som förbättring av det mest handikappande symtomet för varje patient med hjälp av den visuella analoga skalan (VAS)

Förbättring av det mest invalidiserande symtomet för varje patient kommer att bedömas med hjälp av VAS som består av en 20 cm vertikal skala från 0 till 100, där den övre änden av skalan indikerar den bästa hälsan och den nedre änden av skalan indikerar den sämsta hälsan . Patienterna kommer att behöva identifiera en punkt på skalan för att ge detaljer om deras hälsotillstånd.

Utforskande mål: att bedöma effekterna av EE-TP på serum- och plasmabiomarkörer för mitokondrietillstånd

Serum- och plasmakoncentrationer av biomarkörer relaterade till mitokondriell hälsa såsom fibroblasttillväxtfaktor 21, tillväxtdifferentieringsfaktor 15 och andra markörer för mitokondriellt tillstånd kommer att mätas longitudinellt för att fastställa eventuella förändringar som svar på terapi.

Utforskande mål: att bedöma effekterna av EE-TP på MRT-hjärnan

MRT-bedömning av huvudet kommer att utföras av kvalificerad personal

Utforskande mål: att bedöma effekterna av EE-TP på abdominalt ultraljud

Abdominal ultraljudsundersökning kommer att utföras av kvalificerad personal

Utforskande mål: att bedöma effekterna av EE-TP på nervledning och elektromyografi

Nervledningsstudier kommer att bedöma motorisk ledningshastighet och sensorisk nervledningshastighet. Dessa tester kommer att användas för att diagnostisera MNGIE-associerad neuropati. En nålelektromyografi kommer att testa musklernas elektriska aktivitet och hjälpa till att identifiera tillhörande myopati.

Undersökande mål: att bedöma effekterna av EE-TP på neurooftalmologiska bedömningar

Neurooftalmologiska bedömningar (Hess-diagram och ptosmätningar som ett minimum) kommer att utföras för att utvärdera förhållandet mellan ögat och hjärnan, och kommer att inkludera testning av synskärpa och färgseende, utvärdering av ögonrörelser och okulär inriktning och synfältstestning .