Studio della timidina fosforilasi incapsulata in eritrociti nell'encefalomiopatia neuro-intestinale mitocondriale (TEETPIM)
La sicurezza, la tollerabilità, la farmacodinamica e l'efficacia della timidina fosforilasi incapsulata negli eritrociti (EE-TP) nei pazienti con MNGIE
Lo scopo di questo studio è determinare la sicurezza, la tollerabilità, l'azione e l'efficacia di dosi ripetute di Erythrocyte Encapsulated Thymidine Phosphorylase (EE-TP) per il trattamento di pazienti con encefalomiopatia neuro-intestinale mitocondriale (MNGIE).
La MNGIE è una rara malattia ereditaria che colpisce principalmente il sistema digestivo e nervoso ed è causata da un difetto nella funzione di un enzima chiamato timidina fosforilasi. Questa perdita di funzione provoca l'accumulo di alcune molecole (timidina e deossiuridina) nelle cellule che provocano danni tossici a queste cellule. La malattia può essere confermata rilevando variazioni (mutazioni) nel gene della timidina fosforilasi (TYMP). Attualmente non esistono trattamenti specifici per i pazienti con MNGIE, la cui efficacia è stata dimostrata attraverso studi clinici. Il potenziale trattamento per MNGIE offerto in questo studio è una terapia enzimatica sostitutiva, ovvero la sostituzione della timidina fosforilasi funzionale. Questo trattamento utilizza i globuli rossi del paziente in cui è incapsulata la timidina fosforilasi per produrre EE-TP (il farmaco in studio). EE-TP viene creato utilizzando una macchina denominata Red Cell Loader (RCL) e viene quindi somministrato al paziente.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo è uno studio multicentrico, a dose multipla, in aperto per studiare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacodinamica e l'efficacia dell'EE-TP nei pazienti con MNGIE. Lo studio sarà condotto in aperto con tutti i pazienti trattati con EE-TP.
Lo studio arruolerà 12 pazienti adulti naïve al trattamento con MNGIE, di età pari o superiore a 18 anni allo screening. Con l'approvazione dell'Independent Data Monitoring Committee (IDMC), altri quattro pazienti giovani (di età compresa tra 16 e 17 anni) saranno reclutati dopo almeno 24 mesi-paziente di esposizione al trattamento. Con l'approvazione dell'IDMC, altri quattro pazienti minorenni (di età compresa tra 12 e 15 anni) saranno reclutati dopo almeno 24 mesi-paziente di esposizione al trattamento nel gruppo di pazienti di età compresa tra 16 e 17 anni.
I fallimenti dello screening e i pazienti che si ritirano dallo studio possono essere sostituiti con l'approvazione dell'IDMC. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza EE-TP sulla base di un "uso compassionevole" possono essere inclusi nello studio, se soddisfano i criteri di ammissibilità; questi pazienti saranno aggiuntivi e non saranno inclusi nella dimensione del campione di 12.
La dimensione totale del campione di 12 pazienti adulti naïve al trattamento non si basa su una valutazione statistica formale, ma è dettata da considerazioni pratiche dovute principalmente alla rarità della condizione.
A tutti i pazienti verrà somministrato EE-TP mediante infusione endovenosa (IV). Sono previsti 3 livelli di dose:
- Livello di dose 1 (dose bassa): ~58-65 x10^10 eritrociti che incapsulano da 30 a 49 U TP/10^10 eritrociti
- Livello di dose 2 (dose media): ~58-65 x10^10 eritrociti che incapsulano da 50 a 69 U TP/10^10 eritrociti
- Livello di dose 3 (dose elevata): ~58-65 x10^10 eritrociti che incapsulano da 70 a 90 U TP/10^10 eritrociti
Tutti i pazienti riceveranno infusioni al livello di dose 1 (bassa dose) per i primi 2 cicli di trattamento. Se la correzione metabolica non viene raggiunta, i successivi 2 cicli di trattamento saranno infusioni al livello di dose 2 (dose media). Se la correzione metabolica non viene ancora raggiunta, il trattamento passerà al livello di dose 3 (dose elevata) per i successivi cicli di trattamento. Se, in qualsiasi momento durante questa progressione, viene raggiunta la correzione metabolica, il paziente continuerà al livello di dose in cui è stata raggiunta la correzione metabolica e non ci sarà un ulteriore aumento della dose.
La correzione metabolica è definita come timidina plasmatica
Le dosi elencate rappresentano le dosi previste; la dose iniziale sarà la dose di livello 1. Si prevede che la dose più alta non supererà il livello di dose 3; tuttavia, se la correzione metabolica non viene raggiunta per un singolo paziente a questo livello di dose, possono essere effettuate altre modifiche del dosaggio, come l'aumento del numero di eritrociti somministrati in ciascuna infusione.
Ai pazienti verrà somministrato EE-TP ogni 3 settimane fino a quando non verrà identificato il livello di dose che raggiunge la correzione metabolica. Dal giorno 78 (o una volta raggiunta la correzione metabolica), è previsto che i pazienti riceveranno EE-TP ogni 2-4 settimane fino alla fine dello studio. L'intervallo tra le dosi non sarà inferiore a 2 settimane ± 2 giorni. La selezione della dose sarà flessibile; la continua valutazione farmacodinamica consentirà l'ottimizzazione della dose e informerà ulteriormente i modelli di risposta alla dose e stabilirà la finestra terapeutica per il trattamento.
Dosi singole di EE-TP verranno somministrate il giorno 0, quindi ogni 3 settimane fino al raggiungimento della correzione metabolica. La dose iniziale sarà il livello di dose 1, con potenziali livelli di dose successivi di livello di dose 2 e livello di dose 3 dipendenti dal raggiungimento o meno della correzione metabolica. Tutte le dosi saranno somministrate IV.
Dal giorno 78 (o una volta raggiunta la correzione metabolica), è previsto che i pazienti riceveranno EE-TP ogni 2-4 settimane fino alla fine dello studio. La frequenza della somministrazione può essere ridotta (ad esempio, da ogni 2 settimane a ogni 3-4 settimane) per i singoli pazienti sulla base della revisione in corso dei dati emergenti di sicurezza, tollerabilità, efficacia e farmacodinamica. L'intervallo tra le dosi non sarà inferiore a 2 settimane ± 2 giorni.
Il livello di dose dal giorno 78 in poi rimarrà alla dose che ha raggiunto la correzione metabolica durante la fase iniziale del trattamento (prima del giorno 78). In caso di aumento dei livelli di metaboliti plasmatici (es. perdita della correzione metabolica), la frequenza della somministrazione e/o il livello della dose saranno rivisti e aggiustati di conseguenza.
Le infusioni con EE-TP avverranno una volta ogni 2-4 settimane per 24 mesi.
Iscrizione pianificata/Screening (Run in) Durata: circa 28 giorni (dal giorno 120 al giorno 92). Periodo di run-in di 90 giorni (giorni da -91 a 0) per valutazioni ripetute di un numero di valutazioni. Follow-up, 90 giorni dopo la dose. Durata pianificata della condotta dello studio: circa 31 mesi inclusi screening, periodo di rodaggio e follow-up post-dose.
Tipo di studio
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
I pazienti devono essere maschi o femmine, di qualsiasi razza, di età pari o superiore a 18 anni allo Screening.
• Dopo che l'IDMC ha rivisto il profilo rischio-beneficio e ha raccomandato la progressione verso le coorti giovanili, la fascia di età sarà estesa per includere i pazienti:
- di età pari o superiore a 16 anni dopo almeno 24 mesi-paziente di esposizione in pazienti di età pari o superiore a 18 anni.
- di età pari o superiore a 12 anni dopo almeno 24 mesi-paziente di esposizione in pazienti di età superiore
I pazienti devono essere diagnosticati con MNGIE dimostrando tutti i seguenti:
- >3 μmol/L di timidina plasmatica;
- >5 μmol/L di deossiuridina plasmatica;
- Conferma della presenza di una mutazione patogena in TYMP mediante sequenziamento.
- I pazienti devono essere in grado di sottoporsi alle procedure dello studio.
- I pazienti devono accettare di rimanere completamente astinenti o di utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci dallo screening fino al completamento della visita di follow-up
- I pazienti devono essere disposti a firmare e datare il modulo di consenso informato scritto dopo che sono stati loro spiegati i benefici e i rischi della partecipazione a questo studio e a rispettare le restrizioni dello studio.
Criteri di esclusione:
I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno idonei a partecipare allo studio:
- Pazienti che hanno ricevuto con successo un trapianto di fegato o midollo osseo.
- Pazienti idonei al trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (AHSCT).
- Pazienti con un donatore AHSCT compatibile.
- Pazienti con una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana, infezione da epatite B o un'infezione da epatite C attiva.
- Pazienti gravemente disabili (ad esempio, pazienti costretti a letto, incontinenti e incapaci di svolgere qualsiasi attività quotidiana) o con un'aspettativa di vita inferiore a 12 mesi allo Screening, in base al giudizio dello Sperimentatore.
Pazienti di sesso femminile che sono:
- incinta, pianificando una gravidanza o non sono disposti a usare la contraccezione
- allattamento o allattamento.
- Pazienti che hanno donato sangue nei 90 giorni precedenti lo Screening.
- Pazienti con una conta dei globuli rossi confermata di
- Pazienti che hanno una storia significativa di alcolismo o abuso di droghe/sostanze chimiche entro 1 anno prima dello screening, come determinato dall'investigatore.
- Pazienti che presentano un'anomalia della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna o della temperatura corporea durante lo screening che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenta il rischio di partecipazione allo studio.
- Pazienti che presentano un'anomalia nell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) allo screening che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenta il rischio di partecipazione allo studio.
- Pazienti che hanno, o hanno una storia di, qualsiasi disturbo clinicamente significativo neurologico, gastrointestinale, renale, epatico, cardiovascolare, psichiatrico, respiratorio, metabolico, endocrino, ematologico o altro disturbo maggiore (ad eccezione di MNGIE o disturbi associati a MNGIE che, in secondo l'opinione dello Sperimentatore, non costituiscono un rischio durante l'assunzione del farmaco oggetto dello studio e non interferirebbero con gli obiettivi dello studio) come determinato dallo Sperimentatore.
- Pazienti con qualsiasi tumore maligno in corso o una storia di tumore maligno nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamocellulare non metastatico adeguatamente trattato o asportato della pelle o del carcinoma cervicale in situ.
- Pazienti che sono attualmente arruolati, o stanno pianificando di partecipare o hanno interrotto negli ultimi 30 giorni uno studio clinico che coinvolge un medicinale sperimentale o sono contemporaneamente iscritti a ricerche mediche giudicate non compatibili dal punto di vista scientifico o medico con EE-TP.
- Pazienti con qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo all'arruolamento o potrebbe interferire con la partecipazione o il completamento dello studio del paziente.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Somministrazione endovenosa di EE-TP
Somministrazione endovenosa di EE-TP.
La dose iniziale sarà il livello di dose 1, con potenziali livelli di dose successivi di livello di dose 2 e livello di dose 3 dipendenti dal raggiungimento o meno della correzione metabolica.
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Ecoli timidina fosforilasi incapsulata all'interno di eritrociti autologhi
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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La sicurezza di EE-TP misurata dall'incidenza, dalla frequenza e dalla gravità degli eventi avversi emergenti dal trattamento
Lasso di tempo: Giorno -120 alla visita di follow-up (90 giorni dopo la dose finale) a 31 mesi
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L'incidenza, la frequenza e la gravità degli eventi avversi saranno riassunte per livello di dose, gravità massima e classificazione per sistemi e organi del dizionario medico per le attività di regolamentazione e termine preferito.
L'intensità/gravità sarà classificata in base ai criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE), inclusa la relazione al trattamento (IMP e/o infusione).
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Giorno -120 alla visita di follow-up (90 giorni dopo la dose finale) a 31 mesi
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La sicurezza di EE-TP misurata dall'incidenza di anomalie di laboratorio, sulla base di ematologia, biochimica del siero e analisi delle urine
Lasso di tempo: Giorno -120 alla visita di follow-up (90 giorni dopo la dose finale) a 31 mesi
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Incidenza di anomalie di laboratorio al di fuori degli intervalli di riferimento clinici basati su ematologia, biochimica del siero e analisi delle urine
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Giorno -120 alla visita di follow-up (90 giorni dopo la dose finale) a 31 mesi
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La sicurezza dell'EE-TP misurata dalle misurazioni dei segni vitali della pressione arteriosa sistolica e diastolica
Lasso di tempo: Giorno -120 alla visita di follow-up (90 giorni dopo la dose finale) a 31 mesi
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Verrà registrata la pressione sanguigna sistolica e diastolica misurata in unità di millimetri di mercurio (mmHg).
Le misurazioni al di fuori degli intervalli di riferimento clinico saranno riassunte per livello di dose, insieme alle variazioni rispetto al basale.
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Giorno -120 alla visita di follow-up (90 giorni dopo la dose finale) a 31 mesi
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La sicurezza dell'EE-TP misurata dalla frequenza cardiaca di misurazione dei segni vitali
Lasso di tempo: Giorno -120 alla visita di follow-up (90 giorni dopo la dose finale) a 31 mesi
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Verrà registrata la frequenza cardiaca misurata in battiti al minuto (BPM).
Le misurazioni al di fuori degli intervalli di riferimento clinico saranno riassunte per livello di dose, insieme alle variazioni rispetto al basale.
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Giorno -120 alla visita di follow-up (90 giorni dopo la dose finale) a 31 mesi
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La sicurezza dell'EE-TP misurata dalla frequenza respiratoria di misurazione dei segni vitali
Lasso di tempo: Giorno -120 alla visita di follow-up (90 giorni dopo la dose finale) a 31 mesi
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Verrà registrata la frequenza respiratoria misurata come numero di respiri al minuto.
Le misurazioni al di fuori degli intervalli di riferimento clinico saranno riassunte per livello di dose, insieme alle variazioni rispetto al basale.
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Giorno -120 alla visita di follow-up (90 giorni dopo la dose finale) a 31 mesi
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La sicurezza dell'EE-TP misurata dalla temperatura corporea di misurazione dei segni vitali
Lasso di tempo: Giorno -120 alla visita di follow-up (90 giorni dopo la dose finale) a 31 mesi
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Verrà registrata la temperatura corporea misurata in gradi Celsius.
Le misurazioni al di fuori degli intervalli di riferimento clinico saranno riassunte per livello di dose, insieme alle variazioni rispetto al basale.
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Giorno -120 alla visita di follow-up (90 giorni dopo la dose finale) a 31 mesi
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La sicurezza dell'EE-TP misurata dai parametri dell'ECG a 12 derivazioni
Lasso di tempo: Giorno -120 alla visita di follow-up (90 giorni dopo la dose finale) a 31 mesi
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I dati dei parametri dell'ECG a 12 derivazioni (QTc, QTcB, QTcF, intervalli PR e QT, durata del QRS e frequenza cardiaca) al di fuori degli intervalli di riferimento clinico saranno riassunti per livello di dose.
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Giorno -120 alla visita di follow-up (90 giorni dopo la dose finale) a 31 mesi
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La sicurezza di EE-TP misurata dall'uso di farmaci concomitanti
Lasso di tempo: Giorno -120 alla visita di follow-up (90 giorni dopo la dose finale) a 31 mesi
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Sarà elencato l'uso di farmaci concomitanti
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Giorno -120 alla visita di follow-up (90 giorni dopo la dose finale) a 31 mesi
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La valutazione degli effetti farmacodinamici dell'EE-TP mediante la misurazione delle concentrazioni plasmatiche di timidina e deossiuridina
Lasso di tempo: Metaboliti plasmatici e urinari: dal giorno -120 alla visita di follow-up a 31 mesi
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Le variazioni rispetto al basale nelle concentrazioni plasmatiche di timidina e deossiuridina saranno calcolate utilizzando il giorno 0 o il giorno 1 come basale.
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Metaboliti plasmatici e urinari: dal giorno -120 alla visita di follow-up a 31 mesi
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La valutazione degli effetti farmacodinamici dell'EE-TP mediante la misurazione delle concentrazioni urinarie di timidina e deossiuridina
Lasso di tempo: Metaboliti plasmatici e urinari: dal giorno -120 alla visita di follow-up a 31 mesi; anticorpi Giorno -1 alla visita di follow-up a 31 mesi
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Le variazioni rispetto al basale nelle concentrazioni urinarie di timidina e deossiuridina saranno calcolate utilizzando il giorno 0 o il giorno 1 come basale.
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Metaboliti plasmatici e urinari: dal giorno -120 alla visita di follow-up a 31 mesi; anticorpi Giorno -1 alla visita di follow-up a 31 mesi
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L'efficacia dell'EE-TP misurata dalla variazione dell'indice di massa corporea (BMI) registrando peso e altezza
Lasso di tempo: Giorno di studio -120 alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Il peso corporeo in chilogrammi (Kg), in biancheria intima, verrà registrato alla stessa ora del giorno utilizzando un'apparecchiatura calibrata. Nei pazienti di età pari o superiore a 18 anni, l'altezza in metri (m) sarà misurata solo durante il Run-in e al Follow-up. Nei pazienti giovani, l'altezza sarà misurata in tutti i punti temporali con il peso dallo screening fino al giorno 77 e ogni 3 mesi una volta raggiunta la correzione metabolica. Il BMI sarà calcolato dalla massa corporea di un individuo divisa per il quadrato della sua altezza [kg/m2]. I cambiamenti assoluti e rispetto al basale del BMI saranno tracciati rispetto alle concentrazioni plasmatiche e urinarie di timidina e deossiuridina. |
Giorno di studio -120 alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Per valutare l'immunogenicità di EE-TP monitorando lo sviluppo di anticorpi anti-timidina fosforilasi
Lasso di tempo: Basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Verrà registrata la presenza di anticorpi specifici anti-timidina fosforilasi
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Basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Per valutare i cambiamenti nelle valutazioni cliniche misurate dall'uso totale di nutrizione parenterale
Lasso di tempo: Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Verrà registrato l'uso totale di nutrizione parenterale.
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Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Valutare i cambiamenti nelle valutazioni cliniche misurate dalla forza della presa della mano utilizzando la dinamometria della presa
Lasso di tempo: Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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La forza della presa della mano misurata utilizzando la dinamometria della presa della mano (per la valutazione della debolezza muscolare distale) sarà impiegata secondo il protocollo di Southampton per la forza della presa dell'adulto.
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Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Valutare i cambiamenti nelle valutazioni cliniche misurate dalla Disabilità misurata utilizzando la scala di disabilità globale costruita da Rasch (RODS)
Lasso di tempo: Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Neuropatia motoria multifocale misurata utilizzando la scala di disabilità globale costruita da Rasch (RODS). Si tratta di un questionario strutturato contenente 24 item che valuta la limitazione dell'attività e della partecipazione sociale e classificato come segue: 0 = impossibile da eseguire
Un punteggio basso = peggioramento della disabilità |
Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Per valutare i cambiamenti nelle valutazioni cliniche misurate dalla funzione ambulatoriale misurata utilizzando il test del cammino a tempo di 10 metri
Lasso di tempo: Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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La misura del test di camminata di 10 metri verrà utilizzata per valutare la velocità di camminata in metri al secondo su una breve distanza. I pazienti cammineranno senza assistenza per 10 metri (32,8 piedi) e il tempo sarà misurato da 6 metri (19,7 piedi; per consentire l'accelerazione e la decelerazione). L'"ora di inizio" sarà quando le dita del piede anteriore oltrepasseranno il segno dei 2 metri. Il 'tempo di arresto' sarà quando le dita del piede anteriore oltrepasseranno la linea degli 8 metri. Il test di camminata di 10 metri verrà eseguito alla velocità di camminata preferita o alla velocità massima ed eseguito 3 volte, con la media calcolata. |
Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Per valutare i cambiamenti nelle valutazioni cliniche misurate dalla Clinical Global Impression - Improvement Scale (CGI I)
Lasso di tempo: Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Qualità della vita misurata utilizzando la Clinical Global Impression - Improvement Scale (CGI I) Il CGI-I fornirà una misurazione globale della gravità delle condizioni cliniche di un paziente e del miglioramento o del peggioramento durante lo studio clinico. Lo sperimentatore valuterà le condizioni del paziente rispetto a una scala a 7 punti che va da 1 a 7:
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Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Valutare i cambiamenti nelle valutazioni cliniche misurate dalla qualità della vita misurata utilizzando le 5 dimensioni EuroQol
Lasso di tempo: Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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EuroQol 5D costituito da 5 dimensioni che misurano lo stato di salute generico; mobilità, cura di sé, attività abituali, dolore e disagio, ansia e depressione sono tutti utilizzati per misurare la qualità della vita. Ogni dimensione è composta da 5 livelli di classificazione: nessun problema problema lieve problema moderato problema grave problema estremo. Al momento della compilazione del questionario, ai pazienti sarà richiesto di assegnare il voto corretto alle domande presenti. |
Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Per valutare i cambiamenti nelle valutazioni cliniche misurate dai sintomi dei sintomi gastrointestinali utilizzando le scale in forma abbreviata PROMIS (Patient Reported Outcomes Measurement Information System)
Lasso di tempo: Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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I sintomi gastrointestinali (GI) saranno valutati utilizzando le scale di forma abbreviata PROMIS: Dolore gastrointestinale alla pancia Diarrea gastrointestinale Interruzione della deglutizione gastrointestinale Gas e gonfiore gastrointestinale Reflusso gastroesofageo gastrointestinale Nausea e vomito gastrointestinale molto sara' impiegato. Per la valutazione della "frequenza", verrà utilizzata una scala di frequenza a 5 livelli. Per la valutazione della "controllabilità intestinale", verrà impiegata una scala di capacità a 5 livelli che va da "senza alcuna difficoltà" a "incapace di controllare" e, per altri elementi, verranno utilizzati set di risposta unici che si adattano in modo ottimale al concetto di interesse, se necessario . Un punteggio di 50 rappresenta la media per uno stato sano; un punteggio più alto rappresenta un risultato peggiore e un punteggio inferiore migliore della media. |
Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Per valutare i cambiamenti nelle valutazioni cliniche misurate dal Patient Global Impression of Change (PGIC).
Lasso di tempo: Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Gli aspetti della salute del paziente saranno misurati utilizzando il PGIC che utilizza una scala a 7 punti per valutare se c'è stato un miglioramento o un declino dello stato clinico:
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Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Per valutare i cambiamenti nelle valutazioni cliniche misurate dalle risposte riflesse utilizzando test di esame neurologico
Lasso di tempo: Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Le risposte riflesse in: scatto alla mascella nervo trigemino bicipite brachioradiale tricipite scatto alle dita scatto al ginocchio lo scatto alla caviglia sarà valutato secondo la seguente scala a 5 punti: Grado 0 = nessuna risposta; sempre anormale, Grado 1+ = una risposta lieve ma decisamente presente; può o non può essere normale, Grado 2+ = una risposta vivace; normale, Grado 3+ = una risposta molto vivace; può o non può essere normale, Grado 4+ = un colpetto provoca un riflesso ripetuto (clono); sempre anormale. |
Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Per valutare i cambiamenti nelle valutazioni cliniche misurate dalla forza muscolare utilizzando la scala MRC
Lasso di tempo: Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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La forza muscolare sarà valutata in base alla scala MRC in abduzione della spalla, flessione del gomito, estensione del polso, abduzione del primo dito, flessione dell'anca, estensione del ginocchio e dorsiflessione della caviglia (punteggio MRC-sum 7) Grado 0 = nessuna contrazione Grado 1 = flicker o traccia di contrazione Grado 2 = movimento attivo, con gravità eliminata Grado 3 = movimento attivo contro gravità Grado 4 = movimento attivo contro gravità e resistenza Grado 5 = potenza normale I punteggi vanno da 0 (paralisi totale) a 80 (forza normale). |
Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Per valutare i cambiamenti nelle valutazioni cliniche misurate dal punteggio di compromissione sensoriale
Lasso di tempo: Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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La compromissione sensoriale sarà valutata utilizzando il tocco leggero, il senso della posizione articolare, il senso della vibrazione e la puntura di spillo utilizzando la seguente scala a 3 punti: Grado 0 = assente Grado 1 = alterato Grado 2 = normale Un punteggio basso rappresenta una disabilità sensoriale. |
Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Valutare i cambiamenti nelle valutazioni cliniche misurati dal miglioramento del sintomo più disabilitante per ciascun paziente utilizzando la scala analogica visiva (VAS)
Lasso di tempo: Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Il miglioramento del sintomo più invalidante per ciascun paziente sarà valutato utilizzando la VAS che consiste in una scala verticale di 20 cm da 0 a 100, con l'estremità superiore della scala che indica la migliore salute e l'estremità inferiore della scala che indica la peggiore salute .
Ai pazienti sarà richiesto di identificare un punto sulla scala per fornire dettagli sul loro stato di salute.
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Passaggio dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) alla fine del trattamento in studio a 24 mesi
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Obiettivo esplorativo: valutare gli effetti dell'EE-TP sui biomarcatori sierici e plasmatici della condizione mitocondriale
Lasso di tempo: Giorni 0, 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 43, 49, 56, 63, 64, 70 e 77 e ad ogni visita clinica dal giorno 78 fino alla fine dello studio
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Le concentrazioni sieriche e plasmatiche di biomarcatori correlati alla salute mitocondriale come il fattore di crescita dei fibroblasti 21, il fattore di differenziazione della crescita 15 e altri marcatori della condizione mitocondriale saranno misurate longitudinalmente per determinare eventuali cambiamenti in risposta alla terapia.
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Giorni 0, 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 43, 49, 56, 63, 64, 70 e 77 e ad ogni visita clinica dal giorno 78 fino alla fine dello studio
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Obiettivo esplorativo: valutare gli effetti dell'EE-TP sul cervello MRI
Lasso di tempo: Modifica dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) a 12 e 24 mesi
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La valutazione della risonanza magnetica della testa sarà eseguita da personale qualificato
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Modifica dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) a 12 e 24 mesi
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Obiettivo esplorativo: valutare gli effetti dell'EE-TP sull'ecografia addominale
Lasso di tempo: Modifica dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) a 12 e 24 mesi
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L'esame ecografico addominale verrà eseguito da personale qualificato r
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Modifica dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) a 12 e 24 mesi
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Obiettivo esplorativo: valutare gli effetti dell'EE-TP sulla conduzione nervosa e sull'elettromiografia
Lasso di tempo: Modifica dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) a 12 e 24 mesi
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Gli studi sulla conduzione nervosa valuteranno la velocità di conduzione motoria e la velocità di conduzione nervosa sensoriale.
Questi test saranno utilizzati per diagnosticare la neuropatia associata a MNGIE.
Un'elettromiografia con ago testerà l'attività elettrica dei muscoli e aiuterà a identificare la miopatia associata.
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Modifica dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) a 12 e 24 mesi
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Obiettivo esplorativo: valutare gli effetti dell'EE-TP sulle valutazioni neuro oftalmologiche
Lasso di tempo: Modifica dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) a 12 e 24 mesi
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Verranno eseguite valutazioni neuro oftalmologiche (diagramma di Hess e misurazioni della ptosi come minimo) per valutare la relazione tra l'occhio e il cervello e includeranno test dell'acuità visiva e della visione dei colori, valutazione dei movimenti oculari e dell'allineamento oculare e test del campo visivo .
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Modifica dal basale (dal giorno -91 al giorno 0) a 12 e 24 mesi
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Niranjanan Nirmalananthan, MBBS, St George's Hospital
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Moran NF, Bain MD, Muqit MM, Bax BE. Carrier erythrocyte entrapped thymidine phosphorylase therapy for MNGIE. Neurology. 2008 Aug 26;71(9):686-8. doi: 10.1212/01.wnl.0000324602.97205.ab. No abstract available.
- Bax BE, Bain MD, Scarpelli M, Filosto M, Tonin P, Moran N. Clinical and biochemical improvements in a patient with MNGIE following enzyme replacement. Neurology. 2013 Oct 1;81(14):1269-71. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182a6cb4b. Epub 2013 Aug 21.
- Bourgeaux V, Lanao JM, Bax BE, Godfrin Y. Drug-loaded erythrocytes: on the road toward marketing approval. Drug Des Devel Ther. 2016 Feb 11;10:665-76. doi: 10.2147/DDDT.S96470. eCollection 2016.
- Pacitti D, Levene M, Garone C, Nirmalananthan N, Bax BE. Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalomyopathy: Into the Fourth Decade, What We Have Learned So Far. Front Genet. 2018 Dec 21;9:669. doi: 10.3389/fgene.2018.00669. eCollection 2018.
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- 2018.0158
- 2018-003000-39 (Numero EudraCT)
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