Ensayo de timidina fosforilasa encapsulada en eritrocitos en encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (TEETPIM)
La seguridad, tolerabilidad, farmacodinámica y eficacia de la timidina fosforilasa encapsulada en eritrocitos (EE-TP) en pacientes con MNGIE
El propósito de este estudio es determinar la seguridad, la tolerabilidad, la acción y la eficacia de dosis repetidas de timidina fosforilasa encapsulada en eritrocitos (EE-TP) para el tratamiento de pacientes con encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE).
MNGIE es una enfermedad hereditaria rara que afecta principalmente al sistema digestivo y nervioso y es causada por un defecto en la función de una enzima llamada timidina fosforilasa. Esta pérdida de función hace que ciertas moléculas (timidina y desoxiuridina) se acumulen en las células, lo que provoca daños tóxicos en estas células. La enfermedad se puede confirmar detectando variaciones (mutaciones) en el gen de la timidina fosforilasa (TYMP). Actualmente no existen tratamientos específicos para pacientes con MNGIE, cuya eficacia ha sido demostrada a través de ensayos clínicos. El tratamiento potencial para MNGIE que se ofrece en este ensayo es una terapia de reemplazo enzimático, es decir, reemplazar la timidina fosforilasa funcional. Este tratamiento utiliza los propios glóbulos rojos del paciente en los que se encapsula la timidina fosforilasa para producir EE-TP (el fármaco del estudio). El EE-TP se crea usando una máquina llamada Red Cell Loader (RCL) y luego se vuelve a administrar al paciente.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio abierto, multicéntrico y de dosis múltiples para investigar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacodinámica y la eficacia de EE-TP en pacientes con MNGIE. El estudio se llevará a cabo de forma abierta y todos los pacientes recibirán EE-TP.
El estudio inscribirá a 12 pacientes adultos sin tratamiento previo con MNGIE, de 18 años o más en la selección. Con la aprobación del Comité Independiente de Monitoreo de Datos (IDMC), se reclutarán otros cuatro pacientes jóvenes (de 16 a 17 años) después de al menos 24 meses-paciente de exposición al tratamiento. Con la aprobación del IDMC, se reclutarán otros cuatro pacientes jóvenes (de 12 a 15 años) después de al menos 24 meses-paciente de exposición al tratamiento en el grupo de pacientes de 16 a 17 años.
Las fallas en la detección y los pacientes que se retiran del estudio pueden sustituirse con la aprobación del IDMC. Los pacientes que hayan recibido previamente EE-TP sobre una base de 'uso compasivo' pueden ser incluidos en el estudio, si cumplen con los criterios de elegibilidad; estos pacientes serán adicionales y no se incluirán en el tamaño de muestra de 12.
El tamaño total de la muestra de 12 pacientes adultos sin tratamiento previo no se basa en una evaluación estadística formal, sino que está dictado por consideraciones prácticas, principalmente debido a la rareza de la afección.
A todos los pacientes se les administrará EE-TP mediante infusión intravenosa (IV). Hay 3 niveles de dosis planificados:
- Nivel de dosis 1 (dosis baja): ~58 -65 x10^10 eritrocitos que encapsulan 30 a 49 U TP/10^10 eritrocitos
- Nivel de dosis 2 (dosis media): ~58 -65 x10^10 eritrocitos que encapsulan 50 a 69 U TP/10^10 eritrocitos
- Nivel de dosis 3 (dosis alta): ~58 -65 x10^10 eritrocitos que encapsulan 70 a 90 U TP/10^10 eritrocitos
Todos los pacientes recibirán infusiones en el Nivel de dosis 1 (dosis baja) durante los primeros 2 ciclos de tratamiento. Si no se logra la corrección metabólica, los 2 ciclos de tratamiento subsiguientes serán infusiones al nivel de dosis 2 (dosis media). Si aún no se logra la corrección metabólica, el tratamiento avanzará al Nivel de dosis 3 (dosis alta) para los ciclos de tratamiento posteriores. Si, en cualquier momento durante esta progresión, se logra la corrección metabólica, el paciente continuará con el Nivel de dosis en el que se logró la corrección metabólica y no habrá más aumentos de dosis.
La corrección metabólica se define como timidina plasmática
Las dosis enumeradas representan las dosis planificadas; la dosis inicial será el Nivel de dosis 1. Se anticipa que la dosis más alta no excederá el nivel de dosis 3; sin embargo, si no se logra la corrección metabólica para un paciente individual a este nivel de dosis, se pueden realizar otras modificaciones de la dosis, como aumentar el número de eritrocitos administrados en cada infusión.
A los pacientes se les administrará EE-TP cada 3 semanas hasta que se identifique el nivel de dosis que logra la corrección metabólica. A partir del día 78 (o una vez que se haya logrado la corrección metabólica), está previsto que los pacientes reciban EE-TP cada 2 a 4 semanas hasta el final del estudio. El intervalo entre dosis no será inferior a 2 semanas ± 2 días. La selección de dosis será flexible; la evaluación farmacodinámica continua permitirá la optimización de la dosis e informará más a los modelos de respuesta a la dosis y establecerá la ventana terapéutica para el tratamiento.
Se administrarán dosis únicas de EE-TP el día 0 y luego cada 3 semanas hasta que se logre la corrección metabólica. La dosis inicial será el Nivel de dosis 1, con posibles niveles de dosis posteriores de Nivel de dosis 2 y Nivel de dosis 3 dependiendo de si se logra o no la corrección metabólica. Todas las dosis se administrarán por vía IV.
A partir del día 78 (o una vez que se haya logrado la corrección metabólica), está previsto que los pacientes reciban EE-TP cada 2 a 4 semanas hasta el final del estudio. La frecuencia de la dosis puede reducirse (p. ej., de cada 2 semanas a cada 3 o 4 semanas) para pacientes individuales según la revisión en curso de los datos emergentes de seguridad, tolerabilidad, eficacia y farmacodinámica. El intervalo entre dosis no será inferior a 2 semanas ± 2 días.
El nivel de dosis desde el día 78 en adelante permanecerá en la dosis que logró la corrección metabólica durante la fase de tratamiento inicial (antes del día 78). En el advenimiento de un aumento en los niveles de metabolitos en plasma (es decir, pérdida de la corrección metabólica), la frecuencia de dosificación y/o el nivel de dosis se revisarán y ajustarán en consecuencia.
Las infusiones con EE-TP se realizarán una vez cada 2 a 4 semanas durante 24 meses.
Inscripción/evaluación planificada (ejecución inicial) Duración: aproximadamente 28 días (Días 120 a Día 92). Período de prueba de 90 días (Días -91 a 0) para evaluaciones repetidas de una serie de evaluaciones. Seguimiento, 90 días después de la dosis. Duración planificada de la realización del estudio: aproximadamente 31 meses, incluida la selección, el período inicial y el seguimiento posterior a la dosis.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Los pacientes deben ser hombres o mujeres, de cualquier raza, mayores de 18 años en el momento de la selección.
• Una vez que el IDMC revisó el perfil de riesgos y beneficios y recomendó la progresión a cohortes juveniles, el rango de edad se ampliará para incluir a los pacientes:
- de 16 años o más después de al menos 24 pacientes meses de exposición en pacientes de 18 años o más.
- de 12 años o más después de al menos 24 pacientes meses de exposición en pacientes de
Los pacientes deben ser diagnosticados con MNGIE demostrando todo lo siguiente:
- >3 μmol/L de timidina en plasma;
- >5 μmol/L de desoxiuridina en plasma;
- Confirmación de la presencia de una mutación patogénica en TYMP mediante secuenciación.
- Los pacientes deben poder someterse a los procedimientos del estudio.
- Los pacientes deben aceptar permanecer completamente abstinentes o usar 2 métodos anticonceptivos efectivos desde la selección hasta la finalización de la visita de seguimiento.
- Los pacientes deben estar dispuestos a firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito después de que se les hayan explicado los beneficios y riesgos de participar en este estudio, y cumplir con las restricciones del estudio.
Criterio de exclusión:
Los pacientes que cumplan con alguno de los siguientes criterios no serán elegibles para participar en el estudio:
- Pacientes que han recibido un trasplante exitoso de hígado o médula ósea.
- Pacientes aptos para trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (AHSCT).
- Pacientes con un donante AHSCT compatible.
- Pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B o hepatitis C activa.
- Pacientes gravemente discapacitados (p. ej., postrados en cama, incontinentes e incapaces de realizar sus actividades diarias) o con una expectativa de vida de menos de 12 meses en el momento de la selección, según el criterio del investigador.
Pacientes mujeres que son:
- embarazada, planeando un embarazo o no está dispuesta a usar métodos anticonceptivos
- amamantando o lactando.
- Pacientes que hayan donado sangre en los 90 días previos a la Selección.
- Los pacientes con un recuento de glóbulos rojos confirmado de
- Pacientes que tienen un historial significativo de alcoholismo o abuso de drogas/químicos dentro de 1 año antes de la Selección, según lo determine el Investigador.
- Pacientes que presenten una anomalía en la frecuencia cardíaca, la presión arterial o la temperatura corporal en la Selección que, a juicio del Investigador, aumente el riesgo de participar en el estudio.
- Pacientes que presenten una anomalía en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en la Selección que, a juicio del Investigador, aumente el riesgo de participar en el estudio.
- Pacientes que tienen, o tienen antecedentes de, cualquier trastorno neurológico, GI, renal, hepático, cardiovascular, psiquiátrico, respiratorio, metabólico, endocrino, hematológico u otro trastorno importante clínicamente significativo (excepto MNGIE, o trastornos asociados con MNGIE que, en la opinión del Investigador, no constituyen un riesgo al tomar el fármaco del estudio y no interferirían con los objetivos del estudio) según lo determine el Investigador.
- Pacientes con cualquier malignidad actual, o antecedentes de malignidad dentro de los 5 años anteriores a la Selección, con la excepción de cáncer de piel de células escamosas o de células basales no metastásico tratado o extirpado adecuadamente o carcinoma de cuello uterino in situ.
- Pacientes que actualmente están inscritos, planean participar o discontinuaron dentro de los últimos 30 días de un estudio clínico que involucre un medicamento en investigación o que estén inscritos simultáneamente en una investigación médica que se considere que no es científica o médicamente compatible con EE-TP.
- Pacientes con cualquier condición médica que, en opinión del Investigador, haga que el paciente no sea apto para la inscripción o que pueda interferir con la participación del paciente o la finalización del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Administración intravenosa de EE-TP
Administración intravenosa de EE-TP.
La dosis inicial será el Nivel de dosis 1, con posibles niveles de dosis posteriores de Nivel de dosis 2 y Nivel de dosis 3 dependiendo de si se logra o no la corrección metabólica.
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Ecoli timidina fosforilasa encapsulada dentro de eritrocitos autólogos
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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La seguridad de EE-TP medida por la incidencia, frecuencia y gravedad de los eventos adversos emergentes del tratamiento
Periodo de tiempo: Día -120 a Visita de seguimiento (90 días después de la dosis final) a los 31 meses
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La incidencia, frecuencia y severidad de los eventos adversos se resumirán por nivel de dosis, severidad máxima y clasificación de órganos del sistema del Diccionario médico para actividades regulatorias y término preferido.
La intensidad/gravedad se calificará según los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE), incluida la relación con el tratamiento (IMP y/o infusión).
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Día -120 a Visita de seguimiento (90 días después de la dosis final) a los 31 meses
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La seguridad de EE-TP medida por la incidencia de anomalías de laboratorio, según la hematología, la bioquímica sérica y la prueba de análisis de orina.
Periodo de tiempo: Día -120 a Visita de seguimiento (90 días después de la dosis final) a los 31 meses
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Incidencia de anormalidades de laboratorio fuera de los rangos de referencia clínica basados en hematología, bioquímica sérica y análisis de orina
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Día -120 a Visita de seguimiento (90 días después de la dosis final) a los 31 meses
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La seguridad de EE-TP medida por las mediciones de signos vitales de la presión arterial sistólica y diastólica
Periodo de tiempo: Día -120 a Visita de seguimiento (90 días después de la dosis final) a los 31 meses
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Se registrará la presión arterial sistólica y diastólica medida en unidades de milímetros de mercurio (mmHg).
Las mediciones fuera de los rangos de referencia clínica se resumirán por nivel de dosis, junto con los cambios desde el inicio.
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Día -120 a Visita de seguimiento (90 días después de la dosis final) a los 31 meses
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La seguridad de EE-TP medida por la frecuencia cardíaca de medición de signos vitales
Periodo de tiempo: Día -120 a Visita de seguimiento (90 días después de la dosis final) a los 31 meses
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Se registrará la frecuencia cardíaca medida como latidos por minuto (BPM).
Las mediciones fuera de los rangos de referencia clínica se resumirán por nivel de dosis, junto con los cambios desde el inicio.
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Día -120 a Visita de seguimiento (90 días después de la dosis final) a los 31 meses
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La seguridad de EE-TP medida por la frecuencia respiratoria de medición de signos vitales
Periodo de tiempo: Día -120 a Visita de seguimiento (90 días después de la dosis final) a los 31 meses
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Se registrará la frecuencia respiratoria medida como el número de respiraciones tomadas por minuto.
Las mediciones fuera de los rangos de referencia clínica se resumirán por nivel de dosis, junto con los cambios desde el inicio.
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Día -120 a Visita de seguimiento (90 días después de la dosis final) a los 31 meses
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La seguridad de EE-TP según lo medido por la temperatura corporal de medición de signos vitales
Periodo de tiempo: Día -120 a Visita de seguimiento (90 días después de la dosis final) a los 31 meses
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Se registrará la temperatura corporal medida en grados Celsius.
Las mediciones fuera de los rangos de referencia clínica se resumirán por nivel de dosis, junto con los cambios desde el inicio.
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Día -120 a Visita de seguimiento (90 días después de la dosis final) a los 31 meses
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La seguridad de EE-TP medida por los parámetros de ECG de 12 derivaciones
Periodo de tiempo: Día -120 a Visita de seguimiento (90 días después de la dosis final) a los 31 meses
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Los datos de parámetros de ECG de 12 derivaciones (QTc, QTcB, QTcF, los intervalos PR y QT, la duración del QRS y la frecuencia cardíaca) fuera de los rangos de referencia clínica se resumirán por nivel de dosis.
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Día -120 a Visita de seguimiento (90 días después de la dosis final) a los 31 meses
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La seguridad de EE-TP medida por el uso de medicamentos concomitantes
Periodo de tiempo: Día -120 a Visita de seguimiento (90 días después de la dosis final) a los 31 meses
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Se enumerará el uso de medicamentos concomitantes.
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Día -120 a Visita de seguimiento (90 días después de la dosis final) a los 31 meses
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La evaluación de los efectos farmacodinámicos de EE-TP mediante la medición de las concentraciones plasmáticas de timidina y desoxiuridina
Periodo de tiempo: Metabolitos en plasma y orina: Día -120 a Visita de seguimiento a los 31 meses
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Los cambios desde el valor inicial en las concentraciones plasmáticas de timidina y desoxiuridina se calcularán utilizando el Día 0 o el Día 1 como valor inicial.
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Metabolitos en plasma y orina: Día -120 a Visita de seguimiento a los 31 meses
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La evaluación de los efectos farmacodinámicos de EE-TP mediante la medición de las concentraciones de timidina y desoxiuridina en orina
Periodo de tiempo: Metabolitos en plasma y orina: Día -120 a Visita de seguimiento a los 31 meses; anticuerpos Día -1 a visita de seguimiento a los 31 meses
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Los cambios desde el valor inicial en las concentraciones de timidina y desoxiuridina en la orina se calcularán utilizando el Día 0 o el Día 1 como valor inicial.
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Metabolitos en plasma y orina: Día -120 a Visita de seguimiento a los 31 meses; anticuerpos Día -1 a visita de seguimiento a los 31 meses
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La eficacia de EE-TP medida por el cambio en el índice de masa corporal (IMC) al registrar el peso y la altura
Periodo de tiempo: Día del estudio -120 hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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El peso corporal en Kilogramos (Kg), en ropa interior se registrará a la misma hora del día mediante equipos calibrados. En pacientes de 18 años o más, la altura en metros (m) solo se medirá durante el período inicial y el seguimiento. En pacientes juveniles, la altura se medirá en todos los puntos de tiempo con el peso desde la selección hasta el día 77, y cada 3 meses una vez que se haya logrado la corrección metabólica. El IMC se calculará dividiendo la masa corporal de una persona por el cuadrado de su altura [kg/m2]. Los cambios absolutos y desde el inicio en el IMC se representarán frente a las concentraciones plasmáticas y urinarias de timidina y desoxiuridina. |
Día del estudio -120 hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluar la inmunogenicidad de EE-TP mediante el seguimiento del desarrollo de anticuerpos anti-timidina fosforilasa
Periodo de tiempo: Línea de base (Día -91 a Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Se registrará la presencia de anticuerpos específicos anti-timidina fosforilasa
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Línea de base (Día -91 a Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Evaluar los cambios en las evaluaciones clínicas medidas por el uso total de nutrición parenteral
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Se registrará el uso total de nutrición parenteral.
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Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Evaluar los cambios en las evaluaciones clínicas medidas por la fuerza de prensión manual mediante dinamometría de prensión manual
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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La fuerza de prensión manual medida mediante dinamometría de prensión manual (para evaluar la debilidad de los músculos distales) se empleará de acuerdo con el protocolo de Southampton para la fuerza de prensión en adultos.
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Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Para evaluar los cambios en las evaluaciones clínicas según lo medido por la Discapacidad medida utilizando la Escala de Discapacidad General (RODS) construida por Rasch
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Neuropatía motora multifocal medida utilizando la escala de discapacidad general (RODS) construida por Rasch. Se trata de un cuestionario estructurado de 24 ítems que evalúa la limitación de actividad y participación social y se gradúa de la siguiente manera: 0 = imposible de realizar
Una puntuación baja = empeoramiento de la discapacidad |
Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Evaluar los cambios en las evaluaciones clínicas según lo medido por la función ambulatoria medida mediante la prueba de caminata de 10 metros cronometrada
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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La prueba de caminata de 10 metros se utilizará para evaluar la velocidad de caminata en metros por segundo en una distancia corta. Los pacientes caminarán sin ayuda durante 10 metros (32,8 pies) y el tiempo se medirá desde 6 metros (19,7 pies; para permitir la aceleración y desaceleración). La 'hora de inicio' será cuando los dedos del pie delantero crucen la marca de 2 metros. El 'tiempo de parada' será cuando los dedos del pie delantero crucen la marca de 8 metros. La prueba de caminata de 10 metros se realizará a la velocidad de caminata preferida o a la velocidad más rápida y se realizará 3 veces, con el promedio calculado. |
Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Para evaluar los cambios en las evaluaciones clínicas según lo medido por la Impresión Clínica Global - Escala de Mejora (CGI I)
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Calidad de vida medida mediante la Clinical Global Impression - Escala de mejora (CGI I) El CGI-I proporcionará una medida global de la gravedad del estado clínico de un paciente y su mejora o empeoramiento durante el estudio clínico. El investigador evaluará el estado del paciente en relación con una escala de 7 puntos que van del 1 al 7:
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Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Evaluar los cambios en las evaluaciones clínicas medidas por la calidad de vida medida mediante las 5 dimensiones de EuroQol
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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EuroQol 5D que consta de 5 dimensiones que miden el estado de salud genérico; la movilidad, el autocuidado, las actividades habituales, el dolor y la incomodidad, y la ansiedad y la depresión se utilizan para medir la calidad de vida. Cada dimensión consta de 5 niveles de calificación: ningún problema problema leve problema moderado problema grave problema extremo. Al completar el cuestionario, los pacientes deberán asignar la calificación correcta para las preguntas presentes. |
Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Evaluar los cambios en las evaluaciones clínicas medidos por síntomas gastrointestinales utilizando las escalas de formato corto del Sistema de información de medición de resultados informados por el paciente (PROMIS)
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Los síntomas gastrointestinales (GI) se evaluarán utilizando las escalas de formato corto PROMIS: Dolor abdominal GI Diarrea GI Alteración de la deglución GI Gas e hinchazón GI Reflujo gastroesofágico Náuseas y vómitos GI Para la evaluación de "molesto" e "interferencia" de los síntomas GI, una escala de respuesta categórica de 5 puntos que va desde "nada" a "muy mucho' será empleado. Para la evaluación de la 'frecuencia', se empleará una escala de frecuencia de 5 niveles. Para la evaluación de la 'controlabilidad intestinal', se empleará una escala de capacidad de 5 niveles que va desde 'sin ninguna dificultad' hasta 'incapaz de controlar', y para otros ítems, se utilizarán conjuntos de respuestas únicas que se adapten de manera óptima al concepto de interés, según sea necesario. . Una puntuación de 50 representa el promedio de un estado saludable; una puntuación más alta representa un peor resultado y una puntuación más baja mejor que el promedio. |
Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Para evaluar los cambios en las evaluaciones clínicas según lo medido por la Impresión Global del Cambio del Paciente (PGIC).
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Los aspectos de la salud del paciente se medirán mediante el PGIC, que utiliza una escala de 7 puntos para evaluar si ha habido una mejora o una disminución del estado clínico:
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Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Para evaluar los cambios en las evaluaciones clínicas medidas por las respuestas reflejas mediante pruebas de examen neurológico
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Las respuestas reflejas en: reflejo de la mandíbula nervio trigémino bíceps braquiorradial reflejo del dedo del tríceps reflejo de la rodilla reflejo del tobillo se evaluará de acuerdo con la siguiente escala de 5 puntos: Grado 0 = sin respuesta; siempre anormal, Grado 1+ = una respuesta leve pero definitivamente presente; puede o no ser normal, Grado 2+ = una respuesta rápida; normal, Grado 3+ = una respuesta muy enérgica; puede o no ser normal, Grado 4+ = un golpecito provoca un reflejo repetitivo (clonus); siempre anormal. |
Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Para evaluar los cambios en las evaluaciones clínicas medidas por la fuerza muscular utilizando la escala MRC
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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La fuerza muscular se evaluará de acuerdo con la escala MRC en abducción del hombro, flexión del codo, extensión de la muñeca, abducción del primer dedo, flexión de la cadera, extensión de la rodilla y dorsiflexión del tobillo (puntuación MRC-sum 7) Grado 0 = sin contracción Grado 1 = parpadeo o rastro de contracción Grado 2 = movimiento activo, con gravedad eliminada Grado 3 = movimiento activo contra gravedad Grado 4 = movimiento activo contra gravedad y resistencia Grado 5 = potencia normal Las puntuaciones van de 0 (parálisis total) a 80 (fuerza normal). |
Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Evaluar los cambios en las evaluaciones clínicas según lo medido por la puntuación del deterioro sensorial
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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El deterioro sensorial se evaluará mediante el tacto ligero, el sentido de la posición de las articulaciones, el sentido de la vibración y el pinchazo mediante la siguiente escala de 3 puntos: Grado 0 = ausente Grado 1 = deteriorado Grado 2 = normal Una puntuación baja representa discapacidad sensorial. |
Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Evaluar los cambios en las evaluaciones clínicas medidos por la mejora del síntoma más incapacitante para cada paciente utilizando la escala analógica visual (VAS)
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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La mejora del síntoma más incapacitante para cada paciente se evaluará utilizando la EVA que consiste en una escala vertical de 20 cm de 0 a 100, donde el extremo superior de la escala indica la mejor salud y el extremo inferior de la escala indica la peor salud. .
Los pacientes deberán identificar un punto en la escala para proporcionar detalles de su estado de salud.
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Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) hasta el final del tratamiento del estudio a los 24 meses
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Objetivo exploratorio: evaluar los efectos de EE-TP en biomarcadores séricos y plasmáticos de la condición mitocondrial
Periodo de tiempo: Días 0, 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 43, 49, 56, 63, 64, 70 y 77, y en cada visita a la clínica desde el día 78 hasta el final del estudio
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Las concentraciones séricas y plasmáticas de biomarcadores relacionados con la salud mitocondrial, como el factor de crecimiento de fibroblastos 21, el factor de diferenciación de crecimiento 15 y otros marcadores de la condición mitocondrial, se medirán longitudinalmente para determinar cualquier cambio en la respuesta a la terapia.
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Días 0, 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 43, 49, 56, 63, 64, 70 y 77, y en cada visita a la clínica desde el día 78 hasta el final del estudio
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Objetivo exploratorio: evaluar los efectos de EE-TP en el cerebro de resonancia magnética
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) a 12 y 24 meses
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La evaluación de resonancia magnética de la cabeza será realizada por personal calificado
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Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) a 12 y 24 meses
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Objetivo exploratorio: evaluar los efectos de la EE-TP en la ecografía abdominal
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) a 12 y 24 meses
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El examen de ultrasonido abdominal será realizado por personal calificado r
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Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) a 12 y 24 meses
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Objetivo exploratorio: evaluar los efectos de EE-TP en la conducción nerviosa y la electromiografía
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) a 12 y 24 meses
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Los estudios de conducción nerviosa evaluarán la velocidad de conducción motora y la velocidad de conducción nerviosa sensorial.
Estas pruebas se utilizarán para diagnosticar la neuropatía asociada con MNGIE.
Una electromiografía con aguja evaluará la actividad eléctrica de los músculos y ayudará a identificar la miopatía asociada.
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Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) a 12 y 24 meses
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Objetivo exploratorio: evaluar los efectos de EE-TP en evaluaciones neurooftalmológicas
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) a 12 y 24 meses
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Se realizarán evaluaciones neurooftalmológicas (tabla de Hess y mediciones de ptosis como mínimo) para evaluar la relación entre el ojo y el cerebro, e incluirán pruebas de agudeza visual y visión del color, evaluación de los movimientos oculares y la alineación ocular, y pruebas de campo visual. .
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Cambio desde el inicio (Día -91 al Día 0) a 12 y 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Niranjanan Nirmalananthan, MBBS, St George's Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Moran NF, Bain MD, Muqit MM, Bax BE. Carrier erythrocyte entrapped thymidine phosphorylase therapy for MNGIE. Neurology. 2008 Aug 26;71(9):686-8. doi: 10.1212/01.wnl.0000324602.97205.ab. No abstract available.
- Bax BE, Bain MD, Scarpelli M, Filosto M, Tonin P, Moran N. Clinical and biochemical improvements in a patient with MNGIE following enzyme replacement. Neurology. 2013 Oct 1;81(14):1269-71. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182a6cb4b. Epub 2013 Aug 21.
- Bourgeaux V, Lanao JM, Bax BE, Godfrin Y. Drug-loaded erythrocytes: on the road toward marketing approval. Drug Des Devel Ther. 2016 Feb 11;10:665-76. doi: 10.2147/DDDT.S96470. eCollection 2016.
- Pacitti D, Levene M, Garone C, Nirmalananthan N, Bax BE. Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalomyopathy: Into the Fourth Decade, What We Have Learned So Far. Front Genet. 2018 Dec 21;9:669. doi: 10.3389/fgene.2018.00669. eCollection 2018.
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- 2018.0158
- 2018-003000-39 (Número EudraCT)
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