Brigatinib bei der Behandlung von Patienten mit ALK- und ROS1-Genveränderungen und lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem solidem Krebs

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose von lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren
• Die Patienten müssen aktivierende genomische Veränderungen in ALK oder ROS1 (Mutationen, Fusionen oder Amplifikationen) aufweisen, die durch einen validierten Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-zertifizierten molekularen Test (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH], Polymerase-Kettenreaktion [PCR] oder Next-Generation Sequenzierungsdaten [NGS] sind akzeptabel); CLIA-validierte Ergebnisse von anderen Institutionen und kommerziellen Diagnoselabors (z. Foundation Medicine) sind ebenfalls akzeptabel
• Patienten mit fortschreitender Erkrankung unter einer früheren Therapie, einschließlich Crizotinib und anderen ALK-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), Chemotherapie oder Immuntherapie
• Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die zuvor keinerlei Therapie erhalten haben (d. h. Erstlinientherapie) sind förderfähig
• Patienten mit Hirnmetastasen oder Metastasen an anderer Stelle innerhalb des Zentralnervensystems (ZNS) sind für die Studie geeignet; Patienten müssen neurologisch stabil und asymptomatisch sein
• Patienten mit einem Tumor, der für eine Biopsie geeignet ist (wie von ausgebildeten Spezialisten für interventionelle Radiologie beurteilt) und medizinisch geeignet sind, sich einer Biopsie oder einem chirurgischen Eingriff zu unterziehen, müssen vor der Behandlung eine obligatorische Tumorbiopsie oder -entnahme durchführen; Wenn Patienten jedoch keinen für eine Biopsie geeigneten Tumor haben, aber ein anderes Gewebe (vorzugsweise eine progressive metastatische Stelle) für eine molekulare Untersuchung zur Verfügung steht, ist dies akzeptabel
• Patienten mit soliden Tumoren müssen mindestens 1 messbare Läsion pro Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 aufweisen; Hinweis: zuvor bestrahlte Läsionen dürfen nicht für Zielläsionen verwendet werden; es sei denn, es besteht ein eindeutiger radiologischer Verlauf nach Strahlentherapie; Hirnläsionen dürfen nicht als Zielläsionen verwendet werden, wenn sie: 1) zuvor innerhalb von 3 Monaten mit Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT) behandelt wurden oder 2) zuvor mit stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) oder chirurgischer Resektion behandelt wurden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Patienten mit multiplen malignen Erkrankungen bleiben förderfähig
• Patienten mit einem erblichen Krebssyndrom oder einer medizinischen/familiären Vorgeschichte, die auf ein erbliches Krebssyndrom hindeutet, bleiben teilnahmeberechtigt
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie und bis 4 Monate nach Ende der Behandlung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; für Frauen im gebärfähigen Alter muss vor der Registrierung ein negativer Schwangerschaftstest dokumentiert werden
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Hämoglobin >= 10 g/dl
• Thrombozytenzahl >= 75.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Gilbert-Syndrom (< 5 bei Lebermetastasen)
• Serumlipase = < 1,5 x ULN
• Serumamylase = < 1,5 x ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/ Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % durch Echokardiogramm oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)
• Normales QT-Intervall im Screening-Elektrokardiogramm (EKG), definiert als korrigiertes QT-Intervall von =< 450 ms bei Männern oder =< 470 ms bei Frauen
• Serum-Kreatinin =< 1,5 mg/dl ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockroft-Gault-Formel) >= 60 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit hämatologischen Malignomen
• Patienten mit ALK-positivem (+) Lungenkrebs
• Größere Operationen (z. Brust-, Bauch-, Gefäß-, Neurochirurgie) innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung für die Studie
• Schwangere oder stillende Mütter
• Patienten, die inhaftiert sind
• Patienten mit einer Vorgeschichte oder dem Vorhandensein einer pulmonalen interstitiellen Erkrankung oder arzneimittelbedingten Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis zu Studienbeginn
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV); Tests sind nicht erforderlich, da keine Anamnese vorliegt
• Patienten mit klinisch signifikanten Blutungsstörungen in der Vorgeschichte oder aktiven signifikanten gastrointestinalen (GI) Blutungen in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Brigatinib-Dosis
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder anderen GI-Erkrankungen oder Zuständen, die die orale Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten
• Vorgeschichte von allergischen oder vermuteten Überempfindlichkeitsreaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Brigatinib zurückzuführen sind
• Patienten mit klinisch signifikanten atrialen Arrhythmien in der Vorgeschichte (die eine antiarrhythmische Therapie erfordern oder vom behandelnden Arzt festgelegt wurden) oder mit ventrikulären Arrhythmien in der Vorgeschichte

• Patienten mit einer signifikanten, unkontrollierten oder aktiven kardiovaskulären Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

  • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Brigatinib-Dosis
  • Instabile Angina (UA) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Anwendung
  • Dekompensierte kongestive Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis
  • Zerebrovaskulärer Unfall (CVA) oder transitorische ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis

• Klinisch signifikante, unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Symptomatische oder aktive Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert
  • Psychiatrische Erkrankungen und/oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienvoraussetzungen einschränken würden
• Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie mit Torsades de Pointes in Verbindung stehen
• Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck; Patienten mit Bluthochdruck sollten zu Beginn der Studie behandelt werden, um den Blutdruck zu kontrollieren
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen eine zytotoxische Chemotherapie, Prüfpräparate oder Bestrahlung erhalten haben, mit Ausnahme von stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) oder stereotaktischer Radiochirurgie des Körpers
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Brigatinib-Dosis monoklonale Antikörper erhalten haben oder sich einer größeren Operation unterzogen haben
• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen (mit Ausnahme von Alopezie) erholt haben (= < Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 1) aufgrund von Arzneimitteln, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden
• Patienten mit symptomatischen ZNS-Metastasen, die neurologisch instabil sind oder eine steigende Dosis von Kortikosteroiden benötigen
• Patienten mit aktueller Rückenmarkskompression