Brigatinib en el tratamiento de pacientes con alteraciones de los genes ALK y ROS1 y cánceres sólidos metastásicos o localmente avanzados

Criterios de inclusión:

• Pacientes con diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados
• Los pacientes deben tener alteraciones genómicas activadoras en ALK o ROS1 (mutaciones, fusiones o amplificaciones) mediante cualquier prueba molecular certificada por la Ley de mejora de laboratorio clínico (CLIA) validada (hibridación in situ fluorescente [FISH], reacción en cadena de la polimerasa [PCR] o datos de secuenciación [NGS] son ​​aceptables); Resultados validados por CLIA de otras instituciones y laboratorios de diagnóstico comerciales (p. Foundation Medicine) también son aceptables
• Pacientes con enfermedad progresiva en cualquier terapia previa, incluidos crizotinib y otros inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) ALK, quimioterapia o inmunoterapia.
• Pacientes con tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados que no hayan recibido tratamiento previo de ningún tipo (es decir, terapia de primera línea) son elegibles
• Los pacientes con metástasis cerebrales o metástasis en otras partes del sistema nervioso central (SNC) son elegibles para el estudio; los pacientes deben estar neurológicamente estables y asintomáticos
• Los pacientes con un tumor apto para biopsia (según la evaluación de especialistas capacitados en radiología intervencionista) y médicamente aptos para someterse a una biopsia o procedimiento quirúrgico tendrán una biopsia o muestreo tumoral obligatorio antes del tratamiento; sin embargo, si los pacientes no tienen un tumor adecuado para la biopsia pero tienen otro tejido (preferiblemente un sitio metastásico progresivo) disponible para la evaluación molecular, esto será aceptable.
• Los pacientes con tumores sólidos deben tener al menos 1 lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1; Nota: las lesiones previamente irradiadas no pueden usarse para lesiones diana; a menos que haya una progresión radiológica inequívoca después de la radioterapia; las lesiones cerebrales no pueden usarse como lesiones objetivo si fueron: 1) tratadas previamente con radioterapia de cerebro total (WBRT) dentro de los 3 meses, o 2) tratadas previamente con radiocirugía estereotáctica (SRS) o resección quirúrgica
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Los pacientes con múltiples neoplasias siguen siendo elegibles
• Los pacientes con un síndrome de cáncer hereditario o antecedentes médicos/familiares que sugieran un síndrome de cáncer hereditario siguen siendo elegibles
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y hasta 4 meses después de finalizar el tratamiento; para las mujeres en edad fértil, se debe documentar una prueba de embarazo negativa antes del registro
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Hemoglobina >= 10 g/dL
• Recuento de plaquetas >= 75.000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN), a menos que se deba al síndrome de Gilbert (< 5 si hay afectación metastásica del hígado)
• Lipasa sérica =< 1,5 x LSN
• Amilasa sérica =< 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/ alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50% por ecocardiograma o adquisición multi-gated (MUGA)
• Intervalo QT normal en el electrocardiograma (ECG) de detección, definido como intervalo QT corregido de =< 450 ms en hombres o =< 470 ms en mujeres
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockroft-Gault) >= 60 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 60 ml/min
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes con neoplasias hematológicas
• Pacientes con cáncer de pulmón ALK positivo (+)
• Cirugía mayor (ej. torácica, abdominal, vascular, neurocirugía) dentro de los 30 días anteriores al registro en el estudio
• Mujeres embarazadas o madres que están amamantando
• Los pacientes que están encarcelados
• Pacientes con antecedentes o presencia al inicio de enfermedad intersticial pulmonar o neumonitis relacionada con fármacos o neumonitis por radiación
• Pacientes que tienen antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH); no se requieren pruebas en ausencia de antecedentes
• Pacientes con antecedentes de trastorno hemorrágico clínicamente significativo o antecedentes de hemorragia gastrointestinal (GI) significativa activa dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis de brigatinib
• Pacientes que tienen síndrome de malabsorción u otra enfermedad o afección GI que podría afectar la absorción oral del fármaco del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o sospecha de hipersensibilidad atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a brigatinib
• Pacientes con antecedentes de arritmias auriculares clínicamente significativas (que requieren cualquier tratamiento antiarrítmico o según lo determine el médico tratante) o antecedentes de arritmias ventriculares

• Pacientes que tienen una enfermedad cardiovascular significativa, no controlada o activa, incluidos, entre otros, los siguientes:

  • Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de brigatinib
  • Angina inestable (UA) dentro de los 6 meses anteriores al primer uso
  • Insuficiencia cardíaca congestiva descompensada en los 6 meses anteriores a la primera dosis
  • Accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores a la primera dosis

• Enfermedad intercurrente no controlada clínicamente significativa que incluye, pero no se limita a:

  • Infección sintomática o activa que requiere antibióticos intravenosos (IV)
  • Enfermedad psiquiátrica y/o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos de finalización del estudio
• Pacientes con medicamentos que se sabe que están asociados con torsades de pointes
• Pacientes que tienen hipertensión no controlada; los pacientes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para controlar la presión arterial
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia citotóxica, agentes en investigación o radiación dentro de los 14 días, excepto radiocirugía estereotáctica (SRS) o radiocirugía corporal estereotáctica
• Pacientes que recibieron anticuerpos monoclonales o que se sometieron a una cirugía mayor dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis de brigatinib
• Pacientes que no se han recuperado (=< Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] grado 1) de eventos adversos (con la excepción de alopecia) debido a agentes administrados más de 4 semanas antes
• Pacientes con metástasis del SNC sintomáticas que son neurológicamente inestables o requieren dosis crecientes de corticosteroides
• Pacientes con compresión actual de la médula espinal