Brigatinib nel trattamento di pazienti con alterazioni del gene ALK e ROS1 e tumori solidi localmente avanzati o metastatici

Criterio di inclusione:

• Pazienti con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di tumori solidi localmente avanzati o metastatici
• I pazienti devono presentare alterazioni genomiche attivanti in ALK o ROS1 (mutazioni, fusioni o amplificazioni) mediante qualsiasi test molecolare convalidato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) (ibridazione in situ fluorescente [FISH], reazione a catena della polimerasi [PCR] o test di nuova generazione i dati di sequenziamento [NGS] sono accettabili); Risultati convalidati CLIA da altre istituzioni e laboratori diagnostici commerciali (ad es. Foundation Medicine) sono accettabili
• Pazienti con malattia progressiva sottoposti a qualsiasi precedente terapia inclusi crizotinib e altri inibitori della tirosin-chinasi (TKI) di ALK, chemioterapia o immunoterapia
• Pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici che non hanno ricevuto alcuna terapia precedente di alcun tipo (es. terapia di prima linea) sono ammissibili
• I pazienti con metastasi cerebrali o metastasi altrove all'interno del sistema nervoso centrale (SNC) sono idonei per lo studio; i pazienti devono essere neurologicamente stabili e asintomatici
• I pazienti con tumore idoneo alla biopsia (come valutato da specialisti qualificati in radiologia interventistica) e idonei dal punto di vista medico a sottoporsi a biopsia o procedura chirurgica dovranno eseguire obbligatoriamente la biopsia o il prelievo del tumore prima del trattamento; tuttavia, se i pazienti non hanno un tumore adatto alla biopsia ma hanno un altro tessuto (preferibilmente sito metastatico progressivo) disponibile per la valutazione molecolare, questo sarà accettabile
• I pazienti con tumori solidi devono avere almeno 1 lesione misurabile per Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1; Nota: le lesioni precedentemente irradiate non possono essere utilizzate per le lesioni target; a meno che non vi sia una progressione radiologica inequivocabile dopo la radioterapia; le lesioni cerebrali non possono essere utilizzate come lesioni bersaglio se sono state: 1) trattate in precedenza con radioterapia dell'intero cervello (WBRT) entro 3 mesi, o 2) trattate in precedenza con radiochirurgia stereotassica (SRS) o resezione chirurgica
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• I pazienti con neoplasie multiple rimangono ammissibili
• I pazienti con una sindrome tumorale ereditaria o una storia medica/familiare indicativa di una sindrome tumorale ereditaria rimangono idonei
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e fino a 4 mesi dopo la fine del trattamento; per le donne in età fertile, un test di gravidanza negativo deve essere documentato prima della registrazione
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Emoglobina >= 10 g/dL
• Conta piastrinica >= 75.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia dovuto alla sindrome di Gilbert (< 5 se interessamento metastatico del fegato)
• Lipasi sierica = < 1,5 x ULN
• Amilasi sierica =< 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/ alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% mediante ecocardiogramma o acquisizione multi-gate (MUGA)
• Intervallo QT normale all'elettrocardiogramma di screening (ECG), definito come intervallo QT corretto di =< 450 ms nei maschi o =< 470 ms nelle femmine
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockroft-Gault) >= 60 mL/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 60 mL/min
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti con neoplasie ematologiche
• Pazienti con carcinoma polmonare ALK positivo (+).
• Chirurgia maggiore (es. toracica, addominale, vascolare, neurochirurgia) entro 30 giorni prima dell'iscrizione allo studio
• Donne incinte o madri che allattano
• Pazienti incarcerati
• Pazienti che hanno una storia o la presenza al basale di malattia interstiziale polmonare o polmonite correlata a farmaci o polmonite da radiazioni
• Pazienti con una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV); test non richiesto in assenza di anamnesi
• Pazienti con storia di disturbo emorragico clinicamente significativo o storia di sanguinamento gastrointestinale (GI) attivo significativo entro 3 mesi dalla prima dose di brigatinib
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altre malattie o condizioni gastrointestinali che potrebbero influenzare l'assorbimento orale del farmaco in studio
• Anamnesi di reazioni allergiche o sospette di ipersensibilità attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a brigatinib
• Pazienti con storia di aritmie atriali clinicamente significative (che richiedono una terapia antiaritmica o come determinato dal medico curante) o qualsiasi storia di aritmie ventricolari

• Pazienti con malattie cardiovascolari significative, non controllate o attive, incluse ma non limitate a quanto segue:

  • Infarto miocardico (IM) nei 6 mesi precedenti la prima dose di brigatinib
  • Angina instabile (UA) entro 6 mesi prima del primo utilizzo
  • Insufficienza cardiaca congestizia scompensata entro 6 mesi prima della prima dose
  • Accidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti la prima dose

• Malattie intercorrenti clinicamente significative e non controllate incluse, ma non limitate a:

  • Infezione sintomatica o attiva che richiede antibiotici per via endovenosa (IV).
  • Malattie psichiatriche e/o situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di completamento degli studi
• Pazienti che assumono farmaci noti per essere associati a torsioni di punta
• Pazienti con ipertensione incontrollata; i pazienti con ipertensione devono essere in trattamento all'ingresso nello studio per controllare la pressione arteriosa
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o radiazioni entro 14 giorni, ad eccezione della radiochirurgia stereotassica (SRS) o della radiochirurgia corporea stereotassica
• Pazienti che hanno ricevuto anticorpi monoclonali o sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 30 giorni dalla prima dose di brigatinib
• Pazienti che non si sono ripresi (=< Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 1) da eventi avversi (ad eccezione dell'alopecia) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale che sono neurologicamente instabili o richiedono un aumento della dose di corticosteroidi
• Pazienti con attuale compressione del midollo spinale