Studie zu NMS-03592088 bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML oder CMML

Einschlusskriterien:

Phase I:

1. Patienten mit rezidivierender/refraktärer Erkrankung, bei denen die Standardtherapie fehlgeschlagen ist oder die für eine Standardbehandlung ungeeignet sind, mit einer der folgenden bestätigten Diagnosen:

   • AML gemäß den Empfehlungen des European LeukemiaNet (ELN) von 2017
   • CMML gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO).

   Phase II:

2. Kohorte 1 (FLT3 mut AML):

   • Patienten mit bestätigter AML-Diagnose gemäß den ELN-Empfehlungen von 2017, die positiv für FLT3-interne Tandemduplikationen (ITD) und/oder Tyrosinkinasedomänen (TKD)-Punktmutationen im Knochenmark (BM) oder peripheren Blut (PB) sind, wie durch bestimmt lokaler Standardtest, der bei Studieneintritt durchgeführt wird. Patienten mit einer Allelfrequenz von ≥ 10 % werden als FLT3-ITD-mutierte Erkrankung angesehen.
   • Die Patienten müssen gegenüber mindestens 1 Zyklus einer Induktionschemotherapie refraktär sein oder nach Erreichen einer Remission mit einer vorherigen Therapie einen Rückfall erlitten haben oder aufgrund von Alter, Komorbiditäten oder anderen Faktoren für eine Standardtherapie ungeeignet sein.
   • Eine vorherige Behandlung mit einem FLT3-Inhibitor ist zulässig.

3. Kohorte 2 (CMML):

   • Patienten mit bestätigter CMML-Diagnose gemäß Definition der WHO-Kriterien, bei denen frühere Therapien versagt haben oder die aufgrund ihres Alters, Begleiterkrankungen oder anderer Faktoren für eine Standardtherapie nicht geeignet sind.

   Bewerbung für Phase I und Phase II:

4. Erwachsene (Alter > oder = 18 Jahre) Patienten
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
6. Das Intervall von der vorangegangenen Antitumorbehandlung bis zum Zeitpunkt der Verabreichung von NMS-03592088 sollte für alle Wirkstoffe außer Hydroxyharnstoff mindestens 2 Wochen betragen.
7. Alle akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) einer vorherigen Therapie müssen auf NCI CTCAE Version 5.0 Grad ≤1 abgeklungen sein
8. Ausreichende Leberfunktion.
9. Ausreichende Nierenfunktion.
10. Die Patienten müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Patientinnen müssen chirurgisch steril oder postmenopausal sein oder der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Therapiedauer und in den folgenden 90 Tagen nach Beendigung der Studienbehandlung zustimmen. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Therapiedauer und in den folgenden 90 Tagen nach Beendigung der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
11. Fähigkeit, Kapseln intakt zu schlucken (ohne zu kauen, zu zerdrücken oder zu öffnen)
12. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienindikationen oder -verfahren einzuhalten
13. Unterschriebene und datierte, vom Institutional Review Board/Ethic Committee (IRB/EC) genehmigte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass sich der Patient der neoplastischen Natur seiner Erkrankung bewusst ist und über die zu befolgenden Verfahren und den Untersuchungscharakter der Erkrankung informiert wurde Therapie, mögliche Vorteile, Nebenwirkungen, Beschwerden, Risiken und alternative Behandlungen.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle Einschreibung in eine andere interventionelle klinische Studie
2. Diagnose einer akuten Promyelozytenleukämie oder Breakpoint-Cluster-Region-Abelson (BCR-ABL)-positiver Leukämie
3. Derzeit aktiver Zweitmalignom, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom und/oder Zapfenbiopsie-in-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses und/oder oberflächlichem Blasenkrebs.
4. Patienten mit bekannter Leukämiebeteiligung des ZNS
5. Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn und/oder anhaltende nicht-hämatologische Toxizitäten von Grad ≥2 im Zusammenhang mit der Transplantation.
6. Aktive akute oder chronische Graft-versus-Host-Disease (GVHD), die eine immunsuppressive Behandlung erfordert
7. Patienten mit einem QTcF-Intervall ≥ 480 Millisekunden oder mit Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. unkontrollierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypokaliämie, verlängertes QTc-Intervall in der Vorgeschichte oder langes QT-Syndrom in der Familienanamnese). Bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, muss ein Ersatz durch eine andere Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn ein Ersatz oder Absetzen klinisch nicht durchführbar ist, sollte vor der Aufnahme eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden.
8. Schwangerschaft. Alle weiblichen Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb des Screening-Zeitraums vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben.
9. Stillen oder Stillen während der Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach der Studienbehandlung.
10. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels NMS-03592088.
11. Einer der folgenden Fälle in den vorangegangenen 6 Monaten: Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose
12. Bekannte aktive, lebensbedrohliche oder klinisch signifikante unkontrollierte systemische Infektion.
13. Bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS).
14. Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) C.
15. Bekannte aktive Magen-Darm-Erkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Kurzdarmsyndrom) oder andere Malabsorptionssyndrome, die sich auf die Arzneimittelabsorption auswirken würden.
16. Bekanntes aktives Magen-Darm-Geschwür
17. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme ungeeignet machen würden in diese Studie einfließen oder nach Meinung des Prüfarztes und/oder des Sponsors die Protokollziele beeinträchtigen könnten.