Studio di NMS-03592088 in pazienti con LMA recidivata o refrattaria o CMML

Criterio di inclusione:

Fase I:

1. Pazienti con malattia recidivante/refrattaria che hanno fallito la terapia standard o non sono idonei per il trattamento standard, con una delle seguenti diagnosi confermate:

   • AML come definito dalle raccomandazioni 2017 European LeukemiaNet (ELN).
   • CMML come definito dai criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS).

   Fase II:

2. Coorte 1 (FLT3 mut AML):

   • Pazienti con diagnosi confermata di AML come definita dalle raccomandazioni ELN del 2017 positivi per mutazioni puntiformi di duplicazione tandem interna (ITD) e/o dominio tirosin-chinasico (TKD) FLT3 nel midollo osseo (BM) o nel sangue periferico (PB) come determinato dal test standard locale eseguito all'ingresso nello studio. I pazienti con una frequenza allelica ≥10% saranno considerati affetti da malattia con mutazione FLT3-ITD.
   • I pazienti devono essere refrattari ad almeno 1 ciclo di chemioterapia di induzione o ricaduti dopo aver ottenuto la remissione con una precedente terapia o non idonei a ricevere la terapia standard a causa dell'età, delle comorbilità o di altri fattori.
   • È consentito un precedente trattamento con un inibitore FLT3.

3. Coorte 2 (CMML):

   • Pazienti con diagnosi confermata di CMML, come definito dai criteri dell'OMS che hanno fallito terapie precedenti o non sono idonei a ricevere la terapia standard a causa dell'età, delle comorbilità o di altri fattori.

   Applicabile sia alla Fase I che alla Fase II:

4. Pazienti adulti (età > o = 18 anni).
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
6. L'intervallo dal precedente trattamento antitumorale al momento della somministrazione di NMS-03592088 deve essere di almeno 2 settimane per qualsiasi agente diverso dall'idrossiurea.
7. Tutti gli effetti tossici acuti (esclusa l'alopecia) di qualsiasi terapia precedente devono essersi risolti al grado NCI CTCAE versione 5.0 ≤1
8. Adeguata funzionalità epatica.
9. Adeguata funzionalità renale.
10. I pazienti devono usare una contraccezione efficace. Le pazienti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili o essere in postmenopausa, oppure devono accettare l'uso di contraccettivi efficaci durante il periodo di terapia e nei successivi 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di terapia e nei successivi 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio.
11. Capacità di deglutire le capsule intatte (senza masticare, schiacciare o aprire)
12. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre indicazioni o procedure dello studio
13. Modulo di consenso informato approvato dall'Institutional Review Board/Comitato etico (IRB/CE), firmato e datato, indicante che il paziente è a conoscenza della natura neoplastica della sua malattia ed è stato informato delle procedure da seguire, della natura investigativa del terapia, potenziali benefici, effetti collaterali, disagi, rischi e trattamenti alternativi.

Criteri di esclusione:

1. Arruolamento in corso in un altro studio clinico interventistico
2. Diagnosi di leucemia promielocitica acuta o leucemia positiva per regione a grappolo breakpoint-Abelson (BCR-ABL)
3. Secondo tumore maligno attualmente attivo, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato e/o del carcinoma in situ sottoposto a biopsia del cono della cervice uterina e/o del carcinoma superficiale della vescica.
4. Pazienti con coinvolgimento leucemico noto del sistema nervoso centrale
5. Trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) entro 3 mesi dall'inizio del trattamento e/o tossicità non ematologiche persistenti di grado ≥2 correlate al trapianto.
6. Malattia attiva acuta o cronica del trapianto contro l'ospite (GVHD) che richiede un trattamento immunosoppressivo
7. Pazienti con intervallo QTcF ≥ 480 millisecondi o con fattori di rischio per torsione di punta (ad esempio, insufficienza cardiaca non controllata, ipopotassiemia non controllata, storia di intervallo QTc prolungato o storia familiare di sindrome del QT lungo). Per i pazienti in trattamento con farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QTc, deve essere presa in considerazione la sostituzione con un altro trattamento. Se la sostituzione o l'interruzione non è clinicamente fattibile, prima dell'arruolamento deve essere eseguita un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.
8. Gravidanza. Tutte le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urina) entro il periodo di screening prima dell'inizio del farmaco in studio.
9. - Allattamento o pianificazione di allattare durante lo studio o entro 3 mesi dopo il trattamento in studio.
10. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del prodotto farmaceutico NMS-03592088.
11. Uno qualsiasi dei seguenti nei 6 mesi precedenti: infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi venosa profonda
12. Infezione sistemica non controllata nota attiva, pericolosa per la vita o clinicamente significativa.
13. Malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
14. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) C.
15. Malattia gastrointestinale attiva nota (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa o sindrome dell'intestino corto) o altre sindromi da malassorbimento che potrebbero avere un impatto sull'assorbimento del farmaco.
16. Ulcera gastrointestinale attiva nota
17. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio o potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore e/o dello sponsor.