Estudio de NMS-03592088 en pacientes con LMA o LMMC en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

Fase I:

1. Pacientes con enfermedad recidivante/refractaria que han fracasado con la terapia estándar o no son aptos para el tratamiento estándar, con uno de los siguientes diagnósticos confirmados:

   • AML según la definición de las recomendaciones de la European LeukemiaNet (ELN) de 2017
   • CMML según la definición de los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

   Fase II:

2. Cohorte 1 (FLT3 mut AML):

   • Pacientes con diagnóstico confirmado de AML según lo definido por las recomendaciones ELN de 2017 positivos para mutaciones puntuales de duplicación interna en tándem (ITD) de FLT3 y/o dominio de tirosina quinasa (TKD) en la médula ósea (MO) o sangre periférica (PB) según lo determinado por el prueba estándar local realizada al ingreso al estudio. Se considerará que los pacientes con una frecuencia alélica ≥10% tienen enfermedad mutada en FLT3-ITD.
   • Los pacientes deben ser refractarios a al menos 1 ciclo de quimioterapia de inducción o recaer después de lograr la remisión con una terapia previa o no ser aptos para recibir la terapia estándar debido a la edad, comorbilidades u otros factores.
   • Se permite el tratamiento previo con un inhibidor de FLT3.

3. Cohorte 2 (CMML):

   • Pacientes con diagnóstico confirmado de LMMC, según la definición de los criterios de la OMS, que han fallado en terapias anteriores o que no son aptos para recibir la terapia estándar debido a la edad, las comorbilidades u otros factores.

   Aplicando tanto a la Fase I como a la Fase II:

4. Pacientes adultos (edad > o = 18 años)
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2
6. El intervalo desde el tratamiento antitumoral previo hasta el momento de la administración de NMS-03592088 debe ser de al menos 2 semanas para cualquier agente que no sea hidroxiurea.
7. Todos los efectos tóxicos agudos (excluyendo la alopecia) de cualquier terapia anterior deben haberse resuelto a NCI CTCAE versión 5.0 Grado ≤1
8. Función hepática adecuada.
9. Función renal adecuada.
10. Los pacientes deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Las pacientes deben ser quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas, o deben estar de acuerdo con el uso de métodos anticonceptivos efectivos durante el período de terapia y en los siguientes 90 días después de la interrupción del tratamiento del estudio. Los pacientes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de terapia y en los siguientes 90 días después de la interrupción del tratamiento del estudio.
11. Capacidad para tragar cápsulas intactas (sin masticar, triturar o abrir)
12. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otras indicaciones o procedimientos del estudio
13. Formulario de consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética (IRB/EC) firmado y fechado que indica que el paciente es consciente de la naturaleza neoplásica de su enfermedad y ha sido informado de los procedimientos a seguir, la naturaleza de investigación del terapia, beneficios potenciales, efectos secundarios, molestias, riesgos y tratamientos alternativos.

Criterio de exclusión:

1. Inscripción actual en otro estudio clínico de intervención
2. Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda o leucemia positiva para la región del grupo de punto de ruptura Abelson (BCR-ABL)
3. Segunda neoplasia maligna actualmente activa, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente y/o carcinoma de cuello uterino in situ con biopsia en cono y/o cáncer de vejiga superficial.
4. Pacientes con compromiso leucémico conocido del SNC
5. Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento y/o toxicidades persistentes no hematológicas de Grado ≥2 relacionadas con el trasplante.
6. Enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda o crónica activa que requiere tratamiento inmunosupresor
7. Pacientes con intervalo QTcF ≥ 480 milisegundos o con factores de riesgo de torsade de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca no controlada, hipopotasemia no controlada, antecedentes de intervalo QTc prolongado o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado). Para los pacientes que reciben tratamiento con medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QTc, se debe considerar el reemplazo con otro tratamiento. Si el reemplazo o la interrupción no es clínicamente factible, se debe realizar una evaluación cuidadosa de riesgo/beneficio antes de la inscripción.
8. El embarazo. Todas las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina) dentro del período de selección previo al inicio del fármaco del estudio.
9. Amamantar o planear amamantar durante el estudio o dentro de los 3 meses posteriores al tratamiento del estudio.
10. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del producto farmacéutico NMS-03592088.
11. Cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda
12. Infección sistémica incontrolada activa conocida, potencialmente mortal o clínicamente significativa.
13. Enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
14. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
15. Enfermedad gastrointestinal activa conocida (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o síndrome del intestino corto) u otros síndromes de malabsorción que afectarían la absorción del fármaco.
16. Úlcera gastrointestinal activa conocida
17. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apto para participar en este estudio o podría comprometer los objetivos del protocolo en opinión del Investigador y/o el Patrocinador.