Estudo de NMS-03592088 em pacientes com AML recidivante ou refratária ou CMML

Critério de inclusão:

Fase I:

1. Pacientes com doença recidivante/refratária que falharam na terapia padrão ou não são adequados para o tratamento padrão, com um dos seguintes diagnósticos confirmados:

   • LMA conforme definido pelas recomendações da European LeukemiaNet (ELN) de 2017
   • CMML conforme definido pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS).

   Fase II:

2. Coorte 1 (FLT3 mut AML):

   • Pacientes com diagnóstico confirmado de LMA, conforme definido pelas recomendações do ELN de 2017, positivos para duplicação em tandem interna (ITD) FLT3 e/ou domínio de tirosina quinase (TKD) pontuam mutações na medula óssea (BM) ou no sangue periférico (PB), conforme determinado pelo teste padrão local realizado na entrada do estudo. Os pacientes com uma frequência alélica ≥10% serão considerados como portadores de doença com mutação no FLT3-ITD.
   • Os pacientes devem ser refratários a pelo menos 1 ciclo de quimioterapia de indução ou recaídas após alcançar a remissão com uma terapia anterior ou inadequados para receber terapia padrão devido à idade, comorbidades ou outros fatores.
   • O tratamento prévio com um inibidor de FLT3 é permitido.

3. Coorte 2 (CMML):

   • Pacientes com diagnóstico confirmado de CMML, conforme definido pelos critérios da OMS, que falharam em terapias anteriores ou não são adequados para receber terapia padrão devido à idade, comorbidades ou outros fatores.

   Aplicando-se à Fase I e à Fase II:

4. Pacientes adultos (idade > ou = 18 anos)
5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
6. O intervalo desde o tratamento antitumoral anterior até o momento da administração de NMS-03592088 deve ser de pelo menos 2 semanas para quaisquer agentes que não sejam hidroxiureia.
7. Todos os efeitos tóxicos agudos (excluindo alopecia) de qualquer terapia anterior devem ter sido resolvidos para NCI CTCAE versão 5.0 Grau ≤1
8. Função hepática adequada.
9. Função renal adequada.
10. Os pacientes devem usar métodos contraceptivos eficazes. Pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis ou estar na pós-menopausa, ou devem concordar com o uso de contracepção eficaz durante o período de terapia e nos 90 dias seguintes após a descontinuação do tratamento do estudo. Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar contracepção eficaz durante o período de terapia e nos 90 dias seguintes após a descontinuação do tratamento do estudo.
11. Capacidade de engolir cápsulas intactas (sem mastigar, esmagar ou abrir)
12. Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outras indicações ou procedimentos do estudo
13. Termo de consentimento informado aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional/Comitê de Ética (IRB/CE) assinado e datado, indicando que o paciente está ciente da natureza neoplásica de sua doença e foi informado sobre os procedimentos a serem seguidos, a natureza investigativa do terapia, benefícios potenciais, efeitos colaterais, desconfortos, riscos e tratamentos alternativos.

Critério de exclusão:

1. Inscrição atual em outro estudo clínico intervencionista
2. Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda ou leucemia positiva na região de cluster de ponto de interrupção Abelson (BCR-ABL)
3. Segunda malignidade atualmente ativa, exceto para câncer de pele de células basais ou escamosas tratado adequadamente e/ou carcinoma cone biopsiado in situ do colo do útero e/ou câncer de bexiga superficial.
4. Pacientes com envolvimento conhecido de leucemia do SNC
5. Transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) dentro de 3 meses após o início do tratamento e/ou toxicidades não hematológicas persistentes de Grau ≥2 relacionadas ao transplante.
6. Doença do enxerto versus hospedeiro (DECH) aguda ou crônica ativa que requer tratamento imunossupressor
7. Pacientes com intervalo QTcF ≥ 480 milissegundos ou com fatores de risco para torsade de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca não controlada, hipocalemia não controlada, história de intervalo QTc prolongado ou história familiar de síndrome do QT longo). Para pacientes recebendo tratamento com medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QTc, a substituição por outro tratamento deve ser considerada. Se a substituição ou descontinuação não for clinicamente viável, uma avaliação cuidadosa de risco/benefício deve ser realizada antes da inscrição.
8. Gravidez. Todas as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) dentro do período de triagem anterior ao início do medicamento do estudo.
9. Amamentar ou planejar amamentar durante o estudo ou dentro de 3 meses após o tratamento do estudo.
10. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do medicamento NMS-03592088.
11. Qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses: infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar, trombose venosa profunda
12. Infecção sistêmica descontrolada ativa, potencialmente fatal ou clinicamente significativa conhecida.
13. Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
14. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) C.
15. Doença gastrointestinal ativa conhecida (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa ou síndrome do intestino curto) ou outras síndromes de má absorção que possam afetar a absorção do medicamento.
16. Úlcera gastrointestinal ativa conhecida
17. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar o paciente inadequado para entrada neste estudo ou pode comprometer os objetivos do protocolo na opinião do Investigador e/ou do Patrocinador.