Studie van NMS-03592088 bij patiënten met recidiverende of refractaire AML of CMML

Inclusiecriteria:

Fase l:

1. Patiënten met recidiverende/refractaire ziekte bij wie de standaardtherapie niet heeft gefaald of die niet geschikt zijn voor de standaardbehandeling, met een van de volgende bevestigde diagnoses:

   • AML zoals gedefinieerd door de aanbevelingen van het European LeukemiaNet (ELN) uit 2017
   • CMML zoals gedefinieerd door de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).

   Fase II:

2. Cohort 1 (FLT3 mut AML):

   • Patiënten met een bevestigde diagnose van AML zoals gedefinieerd door de ELN-aanbevelingen van 2017, positief voor FLT3 interne tandemduplicatie (ITD) en/of tyrosinekinasedomein (TKD) puntmutaties in het beenmerg (BM) of perifeer bloed (PB) zoals bepaald door de lokale standaardtest uitgevoerd bij aanvang van de studie. Patiënten met een allelische frequentie ≥10% zullen worden beschouwd als FLT3-ITD-gemuteerde ziekte.
   • Patiënten moeten refractair zijn voor ten minste 1 cyclus van inductiechemotherapie of een recidief hebben gehad na het bereiken van remissie met een eerdere therapie of ongeschikt zijn voor standaardtherapie vanwege leeftijd, comorbiditeit of andere factoren.
   • Voorafgaande behandeling met een FLT3-remmer is toegestaan.

3. Cohort 2 (CMML):

   • Patiënten met bevestigde CMML-diagnose, zoals gedefinieerd door de WHO-criteria, bij wie eerdere therapieën hebben gefaald of die vanwege leeftijd, comorbiditeit of andere factoren ongeschikt zijn voor standaardtherapie.

   Van toepassing op zowel fase I als fase II:

4. Volwassen (leeftijd > of = 18 jaar) patiënten
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2
6. Het interval tussen eerdere antitumorbehandeling en het tijdstip van toediening van NMS-03592088 moet ten minste 2 weken zijn voor andere middelen dan hydroxyurea.
7. Alle acute toxische effecten (exclusief alopecia) van enige eerdere therapie moeten zijn verdwenen naar NCI CTCAE versie 5.0 Graad ≤1
8. Adequate leverfunctie.
9. Adequate nierfunctie.
10. Patiënten moeten effectieve anticonceptie gebruiken. Vrouwelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of postmenopauzaal zijn, of moeten instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en in de volgende 90 dagen na stopzetting van de studiebehandeling. Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en in de daaropvolgende 90 dagen na stopzetting van de studiebehandeling.
11. Mogelijkheid om capsules intact door te slikken (zonder te kauwen, pletten of openen)
12. Bereidheid en vermogen om geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksindicaties of -procedures na te leven
13. Ondertekend en gedateerd Institutional Review Board/Ethic Committee (IRB/EC)-goedgekeurd geïnformeerde toestemmingsformulier waaruit blijkt dat de patiënt zich bewust is van de neoplastische aard van zijn/haar ziekte en geïnformeerd is over de te volgen procedures, het onderzoekskarakter van de therapie, mogelijke voordelen, bijwerkingen, ongemakken, risico's en alternatieve behandelingen.

Uitsluitingscriteria:

1. Huidige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek
2. Diagnose van acute promyelocytaire leukemie of breekpuntclusterregio-Abelson (BCR-ABL)-positieve leukemie
3. Momenteel actieve tweede maligniteit, met uitzondering van adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker en/of kegelbiopsie in situ carcinoom van de cervix uteri en/of oppervlakkige blaaskanker.
4. Patiënten met bekende leukemie-betrokkenheid van het CZS
5. Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) binnen 3 maanden na start van de behandeling en/of aanhoudende niet-hematologische toxiciteiten van graad ≥2 gerelateerd aan de transplantatie.
6. Actieve acute of chronische graft-versus-hostziekte (GVHD) die immunosuppressieve behandeling vereist
7. Patiënten met een QTcF-interval ≥ 480 milliseconden of met risicofactoren voor torsade de pointes (bijv. ongecontroleerd hartfalen, ongecontroleerde hypokaliëmie, voorgeschiedenis van verlengd QTc-interval of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom). Bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, moet vervanging door een andere behandeling worden overwogen. Als vervanging of stopzetting klinisch niet haalbaar is, dient voorafgaand aan inschrijving een zorgvuldige afweging van risico's en voordelen te worden uitgevoerd.
8. Zwangerschap. Alle vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten een negatieve zwangerschapstest (serum of urine) hebben binnen de screeningperiode voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Borstvoeding of van plan borstvoeding te geven tijdens de studie of binnen 3 maanden na de studiebehandeling.
10. Bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van het geneesmiddel NMS-03592088.
11. Een van de volgende verschijnselen in de afgelopen 6 maanden: myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, longembolie, diepe veneuze trombose
12. Bekende actieve, levensbedreigende of klinisch significante ongecontroleerde systemische infectie.
13. Bekende ziekte die verband houdt met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids)
14. Actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) C-infectie.
15. Bekende actieve gastro-intestinale aandoeningen (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of kortedarmsyndroom) of andere malabsorptiesyndromen die van invloed kunnen zijn op de absorptie van geneesmiddelen.
16. Bekend actief gastro-intestinaal ulcus
17. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname in deze studie of de doelstellingen van het protocol in gevaar kunnen brengen naar de mening van de onderzoeker en/of de sponsor.