Étude du NMS-03592088 chez des patients atteints de LMA ou de LMMC en rechute ou réfractaire

Critère d'intégration:

La phase I:

1. Patients atteints d'une maladie en rechute/réfractaire qui ont échoué au traitement standard ou qui ne sont pas éligibles au traitement standard, avec l'un des diagnostics confirmés suivants :

   • LAM telle que définie par les recommandations 2017 du European LeukemiaNet (ELN)
   • CMML tel que défini par les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

   Phase II:

2. Cohorte 1 (FLT3 mut AML) :

   • Patients avec un diagnostic confirmé d'AML tel que défini par les recommandations de l'ELN 2017 positifs pour la duplication en tandem interne (ITD) FLT3 et/ou les mutations ponctuelles du domaine tyrosine kinase (TKD) dans la moelle osseuse (BM) ou le sang périphérique (PB) tel que déterminé par le test standard local effectué à l'entrée de l'étude. Les patients avec une fréquence allélique ≥ 10 % seront considérés comme ayant une maladie avec mutation FLT3-ITD.
   • Les patients doivent être réfractaires à au moins 1 cycle de chimiothérapie d'induction ou avoir rechuté après avoir obtenu une rémission avec un traitement antérieur ou ne pas être aptes à recevoir un traitement standard en raison de l'âge, de comorbidités ou d'autres facteurs.
   • Un traitement préalable avec un inhibiteur de FLT3 est autorisé.

3. Cohorte 2 (CMML) :

   • Les patients avec un diagnostic confirmé de LMMC, tel que défini par les critères de l'OMS, qui ont échoué à des traitements antérieurs ou qui ne sont pas aptes à recevoir un traitement standard en raison de leur âge, de comorbidités ou d'autres facteurs.

   Application à la fois à la phase I et à la phase II :

4. Patients adultes (âge > ou = 18 ans)
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
6. L'intervalle entre le traitement antitumoral antérieur et le moment de l'administration du NMS-03592088 doit être d'au moins 2 semaines pour tout agent autre que l'hydroxyurée.
7. Tous les effets toxiques aigus (à l'exclusion de l'alopécie) de tout traitement antérieur doivent être résolus selon la version 5.0 du NCI CTCAE Grade ≤1
8. Fonction hépatique adéquate.
9. Fonction rénale adéquate.
10. Les patientes doivent utiliser une contraception efficace. Les patientes doivent être chirurgicalement stériles ou ménopausées, ou doivent accepter l'utilisation d'une contraception efficace pendant la période de traitement et dans les 90 jours suivants après l'arrêt du traitement à l'étude. Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la période de traitement et dans les 90 jours suivants après l'arrêt du traitement à l'étude.
11. Capacité à avaler des gélules intactes (sans mâcher, écraser ou ouvrir)
12. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et à d'autres indications ou procédures d'étude
13. Formulaire de consentement éclairé signé et daté et approuvé par l'Institutional Review Board/Ethic Committee (IRB/EC) indiquant que le patient est conscient de la nature néoplasique de sa maladie et a été informé des procédures à suivre, de la nature expérimentale de la thérapie, avantages potentiels, effets secondaires, inconforts, risques et traitements alternatifs.

Critère d'exclusion:

1. Inscription actuelle dans une autre étude clinique interventionnelle
2. Diagnostic de leucémie aiguë promyélocytaire ou de leucémie positive à la région d'Abelson (BCR-ABL)
3. Deuxième tumeur maligne actuellement active, à l'exception d'un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité et/ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus et/ou d'un cancer superficiel de la vessie ayant subi une biopsie conique.
4. Patients atteints de leucémie connue impliquant le SNC
5. Transplantation de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans les 3 mois suivant le début du traitement et/ou toxicités non hématologiques persistantes de grade ≥2 liées à la greffe.
6. Maladie active aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte (GVHD) nécessitant un traitement immunosuppresseur
7. Patients avec un intervalle QTcF ≥ 480 millisecondes ou avec des facteurs de risque de torsades de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque non contrôlée, hypokaliémie non contrôlée, antécédents d'intervalle QTc prolongé ou antécédents familiaux de syndrome du QT long). Pour les patients recevant un traitement avec des médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QTc, le remplacement par un autre traitement doit être envisagé. Si le remplacement ou l'arrêt n'est pas cliniquement faisable, une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant l'inscription.
8. Grossesse. Toutes les patientes ayant un potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) au cours de la période de dépistage précédant le début du médicament à l'étude.
9. Allaitement ou planification d'allaiter pendant l'étude ou dans les 3 mois suivant le traitement de l'étude.
10. Hypersensibilité connue à l'un des composants du produit pharmaceutique NMS-03592088.
11. L'un des événements suivants au cours des 6 derniers mois : infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde
12. Infection systémique non contrôlée active, potentiellement mortelle ou cliniquement significative connue.
13. Maladie connue liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
14. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
15. Maladie gastro-intestinale active connue (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse ou syndrome de l'intestin court) ou autres syndromes de malabsorption qui auraient un impact sur l'absorption du médicament.
16. Ulcère gastro-intestinal actif connu
17. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'entrée dans cette étude ou pourrait compromettre les objectifs du protocole de l'avis de l'investigateur et/ou du commanditaire.