Palliative RT & Anti-PD-1/PD-L1-Checkpoint-Blockade beim metastasierten Merkelzellkarzinom

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes metastasiertes Merkelzellkarzinom.
• Patienten sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht mehr als 3 vorherige systemische Behandlungen erhalten haben, einschließlich einer systemischen adjuvanten Therapie. Dies schließt zuvor unbehandelte Patienten ein.
• Patienten mit Hirnmetastasen und/oder karzinomatöser Meningitis sind geeignet, vorausgesetzt, sie sind neurologisch stabil (wenn systemische Steroide erforderlich sind, sollten Patienten mit der niedrigsten klinisch wirksamen Dosis stabil sein, da Steroide die Aktivität der Immuntherapie beeinträchtigen können, wenn sie zum Zeitpunkt der Verabreichung verabreicht werden erste Anti-PD-1/PD-L1-Dosis.)
• Verfügbarkeit von Tumorgewebe (frisch oder archiviert) für die zentrale pathologische Überprüfung.
• Muss mindestens 14 Tage seit der Behandlung mit Chemotherapie, Biochemotherapie, Operation oder Immuntherapie vergangen sein und sich von jeder klinisch signifikanten Toxizität erholt haben (Basislinien- oder Resttoxizität Grad 1), die während der Behandlung vor der ersten Dosis der Pembrolizumab-Therapie aufgetreten ist.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen.
• Die Probanden müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 haben und über radiologische Ausgangsbilder (Screening/Baseline) verfügen (z. CT, Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT oder MRT Gehirn, Brustkorb, Abdomen, Becken, nach Festlegung durch den behandelnden Arzt) innerhalb von 4 Wochen nach Bestätigung der Eignung und innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Pembrolizumab-Therapie.
• Erforderliche Werte für erste Labortests:
• Weiße Blutkörperchen (WBC): ≥ 2000/µL (~ 2 x 109/L)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥ 1000/µL (~ 1 x 109/L) Blutplättchen: ≥ 50 x 103/µL (~ 50 x 109/L)
• Hämoglobin: ≥ 8 g/dl
• Berechnete Kreatinin-Clearance größer als 30 ml/min
• Aspartat-Transaminase (AST)/Alanin-Transaminase (ALT): Weniger als das 2,5-fache der oberen Normgrenze (ULN) für Patienten ohne Lebermetastasen, weniger als das 5-fache der ULN für Lebermetastasen
• Bilirubin: weniger als 3,0 x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dL haben müssen)
• Nicht klinisch signifikante Laboranomalien wie eine Erhöhung der Lipase wären kein Ausschluss.
• Keine bekannte aktive oder chronische Infektion mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C oder aktive Infektion, die systemische Antibiotika erfordert. Tests auf die oben genannten Punkte sind nicht erforderlich, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht.
• Mindestens eine messbare Krankheitsstelle (≥ 10 mm gemäß RECIST v1.1 mit Ausnahme von Lymphknoten, die auf der kurzen Achse 15 mm oder größer sein müssen) außerhalb des geplanten palliativen Strahlentherapiefelds.
• Benötigen Sie eine Strahlentherapie zur Linderung der Symptome oder um das lokale Fortschreiten der Krankheit und damit verbundene Komplikationen und/oder Symptome von Metastasen zu verhindern.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der gesamten Studie [und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats] eine geeignete Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft so zu vermeiden, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird.

• WOCBP umfasst jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Postmenopause ist definiert als:

  • Amenorrhoe ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere Ursache, oder
  • Bei Frauen mit unregelmäßiger Menstruation und unter Hormonersatztherapie (HRT) ein dokumentierter Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum > 35 mIU/ml
• Frauen, die orale Kontrazeptiva, andere hormonelle Kontrazeptiva (Vaginalprodukte, Hautpflaster oder implantierte oder injizierbare Produkte) oder mechanische Produkte wie ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder die Abstinenz praktizieren oder wenn ihr Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie), sollte als gebärfähig angesehen werden. WOCBP muss einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) innerhalb von 1 Woche vor Beginn des Prüfpräparats aufweisen.
• Männer mit Vaterschaftspotenzial müssen während der gesamten Studie [und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats] eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Empfängnis zu vermeiden, und zwar so, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird.

Ausschlusskriterien:

• WOCBP, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft während der gesamten Studie und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats anzuwenden.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Frauen mit einem positiven Schwangerschaftstest bei der Einschreibung oder vor der Verabreichung des Prüfpräparats.
• Probanden, die eine andere systemische Therapie gegen Krebs erhalten, einschließlich einer anderen experimentellen Behandlung innerhalb von 2 Wochen nach der geplanten ersten Dosis von Pembrolizumab.
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1/PD-L1-Antikörper, wenn das Therapieversagen auf UEs zurückzuführen war. Wenn ein Proband die vorherige Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (AE) oder eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses (SAE) abgesetzt hat, stellt dieser Abbruch unabhängig von der Art des Ereignisses ein Ausschlusskriterium dar. Wenn UE schwerwiegend genug waren, um den Abbruch einer vorherigen Behandlung durch einen Probanden zu erfordern, sollte der Proband aus dieser Studie ausgeschlossen werden. Die Ausnahme zu dem oben Gesagten sind nicht klinisch signifikante immunbezogene Laboranomalien – dies sind keine automatischen Ausschlüsse – z. asymptomatisch erhöhte Amylase; Ansprechbarkeit auf Steroide. In den oben genannten Situationen - z. nicht klinisch signifikante immunbezogene Laboranomalien, wird jeder Fall individuell betrachtet und eine Entscheidung vom Studienteam getroffen.
• Eine Vorgeschichte von UE mit vorheriger IL-2 oder Interferon schließt die Probanden nicht von der Teilnahme an der aktuellen Studie aus.
• Autoimmunerkrankung: Eine schlecht eingestellte Autoimmunerkrankung ist ausgeschlossen. Gut kontrollierte Autoimmunerkrankung (z. gut kontrollierte RA) wird vom Studienteam beurteilt und eine Entscheidung über die Eignung basierend auf dem Grad der Immunsuppression und der Schwere der Symptome getroffen.
• Jeder Patient, der einen lebensbedrohlichen Zustand hat, der hochdosierte Immunsuppressiva benötigt. Steroiddosen von mehr als 20 mg/Tag schließen den Patienten von der Teilnahme an der Studie aus.
• Vorhandensein einer bekannten Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion, unabhängig von der Kontrolle durch die antivirale Therapie.
• Patienten mit einer anderen aktiven, gleichzeitigen bösartigen Erkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt, mit Ausnahme von Patienten mit angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder anderen Krebsarten, die sich in Remission befinden/nicht messbar sind . Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung haben, die während der Behandlung des Merkelzellkarzinoms eine aktive Behandlung erfordert.
• Bilirubin/Gesamtbilirubin 3 oder mehr X ULN, es sei denn, das konjugierte Bilirubin ist kleiner oder gleich dem ULN.
• Anzeichen einer symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung oder einer symptomatischen aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
• Teilnehmer mit eingeschränkter Herzfunktion oder klinisch signifikanter Herzerkrankung wie instabiler Angina pectoris/unkompensierter Herzinsuffizienz, unkontrollierter symptomatischer Arrhythmie.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische T-Zell-Immunsuppression erfordert.
• Chronische oder aktuelle aktive Infektionskrankheit, die eine systemische Antibiotika-, Antimykotika- oder antivirale Behandlung erfordert. Dieser Ausschluss umfasst keine prophylaktischen Antibiotika oder topischen Antibiotika.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper, die nicht mit Standardmaßnahmen kontrolliert werden kann (z. Antihistaminika und Kortikosteroide).
• Jede Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die vollständige Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde.
• Frühere immunbezogene AE, die die oben genannten Bedingungen nicht erfüllen.
• Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind.
• Probanden mit akuter oder schlecht kontrollierter psychiatrischer Erkrankung oder Probanden, die wegen körperlicher (z. Querschnittslähmung durch einen Autounfall).
• Jede zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung von Anti-PD-1/PD-L1 gefährlich machen oder die Interpretation unerwünschter Ereignisse verschleiern könnte.
• Jede Lebendimpfstofftherapie für bis zu 4 Wochen vor oder nach einer Immuntherapiedosis in dieser Studie.
• Alle Prüfsubstanzen innerhalb von 2 Wochen nach der geplanten ersten Dosis von Pembrolizumab.