Palliatieve RT & Anti-PD-1/PD-L1 Checkpoint-blokkade bij gemetastaseerd merkelcelcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd gemetastaseerd Merkelcelcarcinoom.
• Patiënten komen in aanmerking als ze niet meer dan 3 eerdere systemische behandelingen hebben gekregen, inclusief systemische adjuvante therapie. Dit geldt ook voor niet eerder behandelde patiënten.
• Proefpersonen met hersenmetastasen en/of carcinomateuze meningitis komen in aanmerking op voorwaarde dat ze neurologisch stabiel zijn (als systemische steroïden nodig zijn, moeten proefpersonen stabiel zijn op de laagste klinisch effectieve dosis, aangezien steroïden de werking van immunotherapie kunnen verstoren als ze worden toegediend op het moment van de behandeling). eerste dosis Anti-PD-1/PD-L1.)
• Beschikbaarheid van tumorweefsel (vers of archief) voor centraal pathologisch onderzoek.
• Moet ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de behandeling met chemotherapie, biochemotherapie, chirurgie of immunotherapie, en hersteld zijn (uitgangswaarde of residuele graad 1-toxiciteit) van elke klinisch significante toxiciteit die werd ervaren tijdens de behandeling vóór de eerste dosis pembrolizumab-therapie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
• Levensverwachting van ≥ 16 weken.
• Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1, en beschikken over baseline (screening/baseline) radiografische beelden, (bijv. CT, positronemissietomografie (PET)/CT of MRI hersenen, borstkas, buik, bekken, te bepalen door de behandelende arts) binnen 4 weken na bevestiging van geschiktheid en binnen 6 weken voor aanvang van de behandeling met pembrolizumab.
• Vereiste waarden voor initiële laboratoriumtesten:
• Witte bloedcellen (WBC): ≥ 2000/µL (~ 2 x 109/L)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC): ≥ 1000/µL (~ 1 x 109/L) Bloedplaatjes: ≥ 50 x 103/µL (~ 50 x 109/L)
• Hemoglobine: ≥ 8 g/dl
• Berekende creatinineklaring hoger dan 30 ml/min
• Aspartaattransaminase (AST)/alaninetransaminase (ALAT): minder dan 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor proefpersonen zonder levermetastasen, minder dan 5 keer ULN voor levermetastasen
• Bilirubine: minder dan 3,0 x ULN (behalve voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine van minder dan 3,0 mg/dl moeten hebben)
• Niet-klinisch significante laboratoriumafwijkingen zoals lipaseverhoging zouden geen uitsluiting zijn.
• Geen bekende actieve of chronische infectie met hiv, hepatitis B of hepatitis C, of ​​actieve infectie waarvoor systemische antibiotica nodig zijn. Testen op het bovenstaande is niet vereist, tenzij er een klinische verdenking bestaat.
• Ten minste één meetbare ziekteplaats (≥ 10 mm volgens RECIST v1.1 behalve voor lymfeklieren die 15 mm of groter moeten zijn op de korte as) buiten het geplande veld voor palliatieve radiotherapie.
• Vereist bestralingstherapie voor verlichting van symptomen of om lokale progressie van ziekte en bijbehorende complicaties en / of symptomen van metastasen te voorkomen.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een geschikte anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek [en tot 26 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct] op een zodanige manier dat het risico op zwangerschap tot een minimum wordt beperkt.

• WOCBP omvat elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is. Postmenopauze wordt gedefinieerd als:

  • Amenorroe ≥ 12 opeenvolgende maanden zonder andere oorzaak, of
  • Voor vrouwen met een onregelmatige menstruatie en hormoonvervangende therapie (HST), een gedocumenteerd serum follikel stimulerend hormoon (FSH) niveau > 35 mIU/mL
• Vrouwen die orale anticonceptiva, andere hormonale anticonceptiva (vaginale producten, huidpleisters of geïmplanteerde of injecteerbare producten), of mechanische producten zoals een spiraaltje of barrièremethoden (diafragma, condooms, zaaddodende middelen) gebruiken om zwangerschap te voorkomen, of die onthouding beoefenen of wanneer hun partner onvruchtbaar is (bijv. vasectomie), moeten worden beschouwd als kinderen die zwanger kunnen worden. WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 1 week voorafgaand aan de start van het onderzoeksproduct.
• Mannen die zwanger kunnen worden, moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken om bevruchting tijdens het onderzoek [en tot 26 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct] te voorkomen, op een zodanige manier dat het risico op zwangerschap tot een minimum wordt beperkt.

Uitsluitingscriteria:

• WOCBP die niet bereid of niet in staat zijn om een ​​aanvaardbare methode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende het gehele onderzoek en tot 26 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Vrouwen met een positieve zwangerschapstest bij inschrijving of vóór toediening van het onderzoeksproduct.
• Proefpersonen die een andere systemische therapie voor kanker krijgen, inclusief een andere experimentele behandeling binnen 2 weken na de geplande eerste dosis pembrolizumab.
• Eerdere behandeling met een anti-PD-1/PD-L1-antilichaam als het falen van de behandeling te wijten was aan bijwerkingen. Als een proefpersoon de eerdere anti-PD-1/PD-L1-behandeling stopzette vanwege een bijwerking (AE) of een ernstige bijwerking (SAE), ongeacht het type voorval, vormt die stopzetting een uitsluitingscriterium. Als bijwerkingen zo ernstig waren dat een proefpersoon zich uit eerdere behandeling moest terugtrekken, moet de proefpersoon van dit onderzoek worden uitgesloten. De uitzondering op het bovenstaande zijn niet-klinisch significante immuungerelateerde laboratoriumafwijkingen - dit zijn geen automatische uitsluitingen - b.v. asymptomatisch verhoogd amylase; reactievermogen op steroïden. In bovenstaande situaties - b.v. niet-klinisch significante immuungerelateerde laboratoriumafwijkingen, zal elk geval afzonderlijk worden bekeken en zal er een beslissing worden genomen door het onderzoeksteam.
• Een voorgeschiedenis van bijwerkingen met eerdere IL-2 of interferon sluit proefpersonen niet uit om deel te nemen aan het huidige onderzoek.
• Auto-immuunziekte: Slecht gecontroleerde auto-immuunziekte is uitgesloten. Goed gecontroleerde auto-immuunziekte (bijv. goed gecontroleerde RA) zal worden beoordeeld door het onderzoeksteam en er zal een beslissing worden genomen over geschiktheid op basis van de mate van immunosuppressie en de ernst van de symptomen.
• Elke proefpersoon met een levensbedreigende aandoening die een hoge dosis immunosuppressiva vereist. Doses steroïden hoger dan 20 mg/dag zullen de patiënt uitsluiten van deelname aan het onderzoek.
• Aanwezigheid van bekende hepatitis B- of hepatitis C-infectie, ongeacht de controle op antivirale therapie.
• Proefpersonen die een andere actieve, gelijktijdige, kwaadaardige ziekte hebben, komen niet in aanmerking, met uitzondering van proefpersonen met adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de cervix of andere kankers die in remissie zijn/niet meetbaar zijn . Patiënten worden uitgesloten als ze een bekende bijkomende maligniteit hebben die actieve behandeling vereist tijdens de behandeling voor Merkelcelcarcinoom.
• Bilirubine/totaal bilirubine 3 of meer X ULN tenzij geconjugeerd bilirubine kleiner is dan of gelijk is aan de ULN.
• Bewijs van symptomatische interstitiële longziekte of symptomatische actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Deelnemers met een verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte zoals instabiele angina pectoris/niet-gecompenseerd hartfalen, ongecontroleerde symptomatische aritmie.
• Actieve auto-immuunziekte die systemische T-cel immunosuppressie vereist.
• Chronische of huidige actieve infectieziekte die systemische antibiotica, antischimmel- of antivirale behandeling vereist. Deze uitsluiting omvat niet profylactische antibiotica of lokale antibiotica.
• Bekende overgevoeligheid voor een ander monoklonaal antilichaam, die niet onder controle kan worden gebracht met standaardmaatregelen (bijv. antihistaminica en corticosteroïden).
• Elke omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, volledige deelname aan het onderzoek in de weg zou staan.
• Eerdere immuungerelateerde bijwerkingen die niet aan de bovenstaande voorwaarden voldoen.
• Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten.
• Proefpersonen met een acute of slecht gecontroleerde psychiatrische ziekte of proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden wegens lichamelijke (bijv. infectieziekte) ziekte, met uitzondering van patiënten die goed worden ondersteund en in staat zijn om deel te nemen (bijv. dwarslaesie door een verkeersongeval).
• Elke onderliggende medische of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van anti-PD-1/PD-L1 gevaarlijk zou kunnen maken of de interpretatie van bijwerkingen zou kunnen vertroebelen.
• Elke levende vaccintherapie gedurende maximaal 4 weken vóór of na een dosis immunotherapie in deze studie.
• Alle onderzoeksgeneesmiddelen binnen 2 weken na de geplande eerste dosis pembrolizumab.