Palliatív RT és anti-PD-1/PD-L1 ellenőrzőpont blokád áttétes Merkel-sejtes karcinómában

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt áttétes Merkel-sejtes karcinóma.
• A betegek jogosultak arra, hogy legfeljebb 3 korábbi szisztémás kezelésben részesültek, beleértve a szisztémás adjuváns kezelést is. Ide tartoznak a korábban nem kezelt betegek is.
• Az agyi áttétek és/vagy karcinómás meningitiszben szenvedő alanyok alkalmasak, feltéve, hogy neurológiailag stabilak (ha szisztémás szteroidokra van szükség, az alanyoknak stabilnak kell lenniük a legalacsonyabb klinikailag hatékony dózissal, mivel a szteroidok befolyásolhatják az immunterápia aktivitását, ha a kezelés időpontjában alkalmazzák őket. első Anti-PD-1/PD-L1 dózis.)
• A tumorszövet (friss vagy archív) elérhetősége a központi patológiai áttekintéshez.
• Legalább 14 napnak kell eltelnie a kemoterápiás, biokemoterápiás, műtéti vagy immunterápiás kezelés óta, és a pembrolizumab-terápia első adagja előtt a kezelés során tapasztalt klinikailag jelentős toxicitásból felépült (kiindulási vagy reziduális 1. fokozatú toxicitás).
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
• Várható élettartam ≥ 16 hét.
• Az alanyoknak mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST v1.1 szerint, és rendelkezniük kell kiindulási (szűrés/kiindulási) radiográfiai képekkel (pl. CT, pozitronemissziós tomográfia (PET)/CT vagy MRI agy, mellkas, has, medence, a kezelőorvos határozza meg) az alkalmasság megerősítését követő 4 héten belül és a pembrolizumab terápia megkezdése előtt 6 héten belül.
• A kezdeti laboratóriumi vizsgálatokhoz szükséges értékek:
• Fehérvérsejtek (WBC): ≥ 2000/µL (~ 2 x 109/l)
• Abszolút neutrofilszám (ANC): ≥ 1000/µL (~ 1 x 109/L) Vérlemezkék: ≥ 50 x 103/µL (~ 50 x 109/l)
• Hemoglobin: ≥ 8 g/dl
• A számított kreatinin-clearance nagyobb, mint 30 ml/perc
• Aszpartát-transzamináz (AST)/alanin-transzamináz (ALT): Kevesebb, mint 2,5-szerese a normálérték felső határának (ULN) a májmetasztázisok nélküli alanyoknál, kevesebb, mint a normálérték felső határának 5-szöröse a májmetasztázisoknál
• Bilirubin: kevesebb, mint 3,0 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értékének 3,0 mg/dl-nél kisebbnek kell lennie)
• A nem klinikailag szignifikáns laboratóriumi eltérések, mint például a lipázszint emelkedés, nem jelentenek kizárást.
• Nem ismert aktív vagy krónikus HIV, Hepatitis B vagy Hepatitis C fertőzés, vagy aktív fertőzés, amely szisztémás antibiotikumot igényel. A fentiek vizsgálata nem szükséges, hacsak nincs klinikai gyanúja.
• Legalább egy mérhető betegség helye (≥ 10 mm a RECIST v1.1 szerint, kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek a rövid tengelyen legalább 15 mm-esnek kell lenniük) a tervezett palliatív sugárterápiás területen kívül.
• Sugárterápia szükséges a tünetek enyhítésére vagy a betegség helyi progressziójának és a kapcsolódó szövődmények és/vagy áttétek okozta tünetek megelőzésére.
• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a terhesség elkerülése érdekében a vizsgálat során [és a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 26 hétig] oly módon, hogy a terhesség kockázata minimális legyen.

• A WOCBP-be minden olyan nő beletartozik, akinél menarche volt, és aki nem esett át sikeres műtéti sterilizáláson (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy kétoldali petefészekeltávolítás), vagy nincs posztmenopauzás állapotban. A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

  • Amenorrhoea ≥ 12 egymást követő hónap egyéb ok nélkül, vagy
  • Szabálytalan menstruációval rendelkező és hormonpótló terápiában (HRT) részesülő nők esetében a dokumentált szérumtüszőstimuláló hormon (FSH) szint > 35 mIU/ml
• Nők, akik orális fogamzásgátlót, egyéb hormonális fogamzásgátlót (hüvelytermékek, bőrtapaszok vagy beültetett vagy injekciós termékek) vagy mechanikus termékeket, például méhen belüli eszközt vagy gátló módszereket (rekeszizom, óvszer, spermicid) használnak a terhesség megelőzésére, vagy absztinenciát alkalmaznak. vagy ahol partnerük steril (pl. vazektómia) fogamzóképes korúnak kell tekinteni. A WOCBP-nek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie (minimum érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység) a vizsgálati készítmény megkezdése előtt 1 héten belül.
• Az apaképes férfiaknak megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a fogamzás elkerülése érdekében a vizsgálat során [és a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 26 hétig] oly módon, hogy a terhesség kockázata a lehető legkisebb legyen.

Kizárási kritériumok:

• WOCBP-k, akik nem hajlandók vagy nem tudnak elfogadható módszert alkalmazni a terhesség elkerülésére a vizsgálat teljes ideje alatt és a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 26 hétig.
• Terhes vagy szoptató nők.
• Nők, akiknél pozitív terhességi teszt a felvételkor vagy a vizsgálati készítmény beadása előtt.
• A rák bármely más szisztémás terápiájában részesülő alanyok, beleértve a pembrolizumab tervezett első adagját követő 2 héten belül bármilyen más kísérleti kezelést.
• Előzetes kezelés anti-PD-1/PD-L1 antitesttel, ha a kezelés sikertelensége mellékhatások miatt következett be. Ha az alany korábbi anti-PD-1/PD-L1 kezelését nemkívánatos események (AE) vagy súlyos nemkívánatos események (SAE) miatt hagyták abba, az esemény típusától függetlenül, ez a megszakítás kizárási feltételnek minősül. Ha a nemkívánatos események elég súlyosak ahhoz, hogy a vizsgálati alanyot vissza kell vonni a korábbi kezeléstől, az alanyt ki kell zárni ebből a vizsgálatból. A fentiek alól kivételt képeznek a nem klinikailag jelentős immunrendszeri eredetű laboratóriumi eltérések - ezek nem automatikus kizárások - pl. tünetmentes emelkedett amiláz; szteroidokra való reagálás. A fenti helyzetekben - pl. nem klinikailag jelentős immunrendszeri eredetű laboratóriumi eltérések esetén minden esetet egyedileg mérlegelnek, és a vizsgálati csoport döntést hoz.
• A korábbi IL-2-vel vagy interferonnal járó nemkívánatos események nem zárja ki az alanyok részvételét a jelenlegi vizsgálatban.
• Autoimmun betegség: A rosszul kontrollált autoimmun betegség kizárt. Jól kontrollált autoimmun betegségek (pl. jól kontrollált RA) a vizsgálati csoport értékeli, és döntést hoz az alkalmasságról az immunszuppresszió mértéke és a tünetek súlyossága alapján.
• Minden olyan alany, akinek életveszélyes állapota van, amely nagy dózisú immunszuppresszáns(oka)t igényel. A napi 20 mg-nál nagyobb szteroid dózisok kizárják a pácienst a vizsgálatban való részvételből.
• Ismert hepatitis B vagy hepatitis C fertőzés jelenléte, függetlenül a vírusellenes kezelés kontrolljától.
• Azok az alanyok, akik más aktív, egyidejűleg rosszindulatú betegségben szenvednek, nem jogosultak, kivéve azokat az alanyokat, akiknek megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrrák, felületi húgyhólyagrák, méhnyakrák in situ vagy más, remisszióban lévő/nem mérhető rákos megbetegedés van. . Azokat a betegeket kizárják, akiknél a Merkel-sejtes karcinóma kezelés alatt bármilyen ismert további rosszindulatú daganat van, amely aktív kezelést igényel.
• Bilirubin/összes bilirubin 3 vagy több X ULN, kivéve, ha a konjugált bilirubin kisebb vagy egyenlő, mint az ULN.
• Tünetekkel járó intersticiális tüdőbetegség vagy szimptomatikus aktív, nem fertőző tüdőgyulladás bizonyítéka.
• Károsodott szívműködésű vagy klinikailag jelentős szívbetegségben, például instabil anginában/kompenzálatlan szívelégtelenségben, kontrollálatlan tüneti aritmiában szenvedők.
• Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás T-sejtes immunszuppressziót igényel.
• Krónikus vagy aktuális aktív fertőző betegség, amely szisztémás antibiotikumokat, gombaellenes vagy vírusellenes kezelést igényel. Ez a kizárás nem vonatkozik a profilaktikus antibiotikumokra vagy a helyileg alkalmazott antibiotikumokra.
• Más monoklonális antitestekkel szembeni ismert túlérzékenység, amely nem szabályozható szokásos intézkedésekkel (pl. antihisztaminok és kortikoszteroidok).
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló megítélése szerint akadályozná a vizsgálatban való teljes részvételt.
• Az immunrendszerrel kapcsolatos korábbi nemkívánatos események, amelyek nem felelnek meg a fenti feltételeknek.
• Foglyok vagy alattvalók, akiket önkéntelenül bebörtönöznek.
• Akut vagy rosszul kontrollált pszichiátriai betegségben szenvedő alanyok, vagy olyan alanyok, akiket fizikai (például fertőző betegség) betegség miatt kötelezően fogva tartják, kivéve azokat a betegeket, akik jól támogatottak és képesek részt venni (pl. gépjármű-balesetből származó paraplégia).
• Bármilyen mögöttes egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyessé teheti az anti-PD-1/PD-L1 beadását, vagy elhomályosíthatja a nemkívánatos események értelmezését.
• Bármilyen élő vakcinaterápia legfeljebb 4 hétig az immunterápia bármely adagja előtt vagy után ebben a vizsgálatban.
• Bármely vizsgálati szer a tervezett első pembrolizumab adagtól számított 2 héten belül.