RT palliative et blocage des points de contrôle anti-PD-1/PD-L1 dans le carcinome à cellules de Merkel métastatique

Critère d'intégration:

• Carcinome métastatique à cellules de Merkel confirmé histologiquement.
• Les patients sont éligibles s'ils n'ont pas reçu plus de 3 traitements systémiques antérieurs, y compris un traitement systémique adjuvant. Cela inclut les patients non traités auparavant.
• Les sujets présentant des métastases cérébrales et/ou une méningite carcinomateuse sont éligibles à condition qu'ils soient neurologiquement stables (si des stéroïdes systémiques sont nécessaires, les sujets doivent être stables à la dose cliniquement efficace la plus faible, car les stéroïdes peuvent interférer avec l'activité de l'immunothérapie s'ils sont administrés au moment de la première dose d'Anti-PD-1/PD-L1.)
• Disponibilité de tissu tumoral (frais ou d'archives) pour l'examen central de la pathologie.
• Doit être au moins 14 jours après le traitement par chimiothérapie, biochimiothérapie, chirurgie ou immunothérapie, et récupéré (toxicité de base ou résiduelle de grade 1) de toute toxicité cliniquement significative ressentie pendant le traitement avant la première dose de traitement par pembrolizumab.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Espérance de vie ≥ 16 semaines.
• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST v1.1 et avoir des images radiographiques de base (dépistage/ligne de base), (par ex. CT, tomographie par émission de positrons (TEP)/CT ou IRM cerveau, thorax, abdomen, bassin, à déterminer par le médecin traitant) dans les 4 semaines suivant la confirmation de l'éligibilité et dans les 6 semaines avant le début du traitement par pembrolizumab.
• Valeurs requises pour les tests de laboratoire initiaux :
• Globules blancs (WBC): ≥ 2000/µL (~ 2 x 109/L)
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) : ≥ 1000/µL (~ 1 x 109/L) Plaquettes : ≥ 50 x 103/µL (~ 50 x 109/L)
• Hémoglobine : ≥ 8 g/dL
• Clairance de la créatinine calculée supérieure à 30 mL/min
• Aspartate transaminase (AST)/alanine transaminase (ALT) : moins de 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour les sujets sans métastases hépatiques, moins de 5 fois la LSN pour les métastases hépatiques
• Bilirubine : moins de 3,0 x LSN (sauf pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dL)
• Les anomalies de laboratoire non cliniquement significatives telles que l'élévation de la lipase ne seraient pas une exclusion.
• Aucune infection active ou chronique connue par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C, ou infection active nécessitant des antibiotiques systémiques. Le test pour les éléments ci-dessus n'est pas nécessaire, sauf en cas de suspicion clinique.
• Au moins un site mesurable de la maladie (≥ 10 mm selon RECIST v1.1, sauf pour les ganglions lymphatiques qui doivent mesurer 15 mm ou plus sur le petit axe) en dehors du champ de radiothérapie palliative prévu.
• Nécessite une radiothérapie pour palliation des symptômes ou pour prévenir la progression locale de la maladie et les complications associées et/ou les symptômes de métastases.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter une grossesse tout au long de l'étude [et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental] de manière à minimiser le risque de grossesse.

• Les WOCBP incluent toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée. La post-ménopause est définie comme :

  • Aménorrhée ≥ 12 mois consécutifs sans autre cause, ou
  • Pour les femmes ayant des menstruations irrégulières et sous traitement hormonal substitutif (THS), un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 35 mUI/mL
• Les femmes qui utilisent des contraceptifs oraux, d'autres contraceptifs hormonaux (produits vaginaux, patchs cutanés ou produits implantés ou injectables) ou des produits mécaniques tels qu'un dispositif intra-utérin ou des méthodes de barrière (diaphragme, préservatifs, spermicides) pour prévenir la grossesse, ou qui pratiquent l'abstinence ou lorsque leur partenaire est stérile (par exemple, vasectomie) doit être considérée comme en âge de procréer. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans la semaine précédant le début du produit expérimental.
• Les hommes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter la conception tout au long de l'étude [et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental] de manière à minimiser le risque de grossesse.

Critère d'exclusion:

• WOCBP qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode acceptable pour éviter une grossesse pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Femmes avec un test de grossesse positif lors de l'inscription ou avant l'administration du produit expérimental.
• - Sujets sous tout autre traitement systémique contre le cancer, y compris tout autre traitement expérimental dans les 2 semaines suivant la première dose prévue de pembrolizumab.
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1/PD-L1 si l'échec du traitement était dû à des EI. Si un sujet a arrêté le traitement anti-PD-1/PD-L1 antérieur en raison d'un événement indésirable (EI) ou d'un événement indésirable grave (EIG), quel que soit le type d'événement, cet arrêt constitue un critère d'exclusion. Si les EI étaient suffisamment graves pour nécessiter l'arrêt d'un sujet d'un traitement antérieur, le sujet doit être exclu de cette étude. Les exceptions à ce qui précède sont les anomalies de laboratoire liées au système immunitaire non cliniquement significatives - il ne s'agit pas d'exclusions automatiques - par ex. amylase élevée asymptomatique; réactivité aux stéroïdes. Dans les situations ci-dessus - par ex. anomalies de laboratoire liées au système immunitaire non cliniquement significatives, chaque cas sera examiné individuellement et une décision sera prise par l'équipe d'étude.
• Des antécédents d'EI avec IL-2 ou interféron antérieurs n'empêcheront pas les sujets d'entrer dans l'étude en cours.
• Maladie auto-immune : une maladie auto-immune mal contrôlée est exclue. Maladie auto-immune bien contrôlée (par ex. PR bien contrôlée) seront évalués par l'équipe de l'étude et une décision sera prise concernant l'éligibilité en fonction du degré d'immunosuppression et de la gravité des symptômes.
• Tout sujet qui a une maladie potentiellement mortelle qui nécessite un ou des immunosuppresseurs à forte dose. Des doses de stéroïdes supérieures à 20 mg/jour excluront le patient de la participation à l'essai.
• Présence d'une infection connue à l'hépatite B ou à l'hépatite C, quel que soit le contrôle du traitement antiviral.
• Les sujets qui ont une autre maladie maligne active et concomitante ne sont pas éligibles, à l'exception des sujets atteints d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'autres cancers en rémission / non mesurable . Les patients seront exclus s'ils présentent une tumeur maligne supplémentaire connue nécessitant un traitement actif pendant le traitement du carcinome à cellules de Merkel.
• Bilirubine/bilirubine totale 3 ou plus X LSN sauf si la bilirubine conjuguée est inférieure ou égale à la LSN.
• Preuve d'une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou d'une pneumonie active non infectieuse symptomatique.
• Participants présentant une fonction cardiaque altérée ou une maladie cardiaque cliniquement significative telle qu'une angine de poitrine instable / une insuffisance cardiaque non compensée, une arythmie symptomatique non contrôlée.
• Maladie auto-immune active nécessitant une immunosuppression systémique des lymphocytes T.
• Maladie infectieuse active chronique ou actuelle nécessitant des antibiotiques systémiques, un traitement antifongique ou antiviral. Cette exclusion n'inclut pas les antibiotiques prophylactiques ou les antibiotiques topiques.
• Hypersensibilité connue à un autre anticorps monoclonal, qui ne peut pas être contrôlée par des mesures standard (par ex. antihistaminiques et corticostéroïdes).
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la pleine participation à l'étude.
• EI antérieurs liés au système immunitaire ne remplissant pas les conditions ci-dessus.
• Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement.
• Les sujets atteints d'une maladie psychiatrique aiguë ou mal contrôlée ou les sujets qui sont obligatoirement détenus pour une maladie physique (par exemple, une maladie infectieuse), à ​​l'exception des patients qui sont bien soutenus et capables de participer (par ex. paraplégie suite à un accident de voiture).
• Toute condition médicale ou psychiatrique sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait rendre l'administration d'anti-PD-1/PD-L1 dangereuse ou pourrait obscurcir l'interprétation des événements indésirables.
• Toute thérapie par vaccin vivant jusqu'à 4 semaines avant ou après toute dose d'immunothérapie dans cet essai.
• Tout agent expérimental dans les 2 semaines suivant la première dose prévue de pembrolizumab.