Паллиативная лучевая терапия и блокада контрольных точек анти-PD-1/PD-L1 при метастатической карциноме из клеток Меркеля

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный метастатический рак клеток Меркеля.
• Пациенты имеют право на участие, если они получили не более 3 предшествующих системных курсов лечения, включая системную адъювантную терапию. Сюда входят ранее нелеченные пациенты.
• Субъекты с метастазами в головной мозг и/или карциноматозный менингит подходят при условии, что они неврологически стабильны (если требуются системные стероиды, субъекты должны быть стабильны при минимальной клинически эффективной дозе, поскольку стероиды могут влиять на активность иммунотерапии, если их вводить во время лечения). первая доза анти-PD-1/PD-L1.)
• Наличие опухолевой ткани (свежей или архивной) для центральной патологоанатомической экспертизы.
• Должно пройти не менее 14 дней с момента лечения химиотерапией, биохимиотерапией, хирургическим вмешательством или иммунотерапией, а также восстановление (исходный уровень или остаточная токсичность 1 степени) от любой клинически значимой токсичности, возникшей во время лечения, до первой дозы терапии пембролизумабом.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 16 недель.
• Субъекты должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST v1.1 и иметь исходные (скрининговые/исходные) рентгенографические изображения (например, КТ, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)/КТ или МРТ головного мозга, органов грудной клетки, брюшной полости, таза (определяется лечащим врачом) в течение 4 недель после подтверждения соответствия и в течение 6 недель до начала терапии пембролизумабом.
• Требуемые значения для начальных лабораторных испытаний:
• Лейкоциты (WBC): ≥ 2000/мкл (~ 2 x 109/л)
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC): ≥ 1000/мкл (~ 1 x 109/л) Тромбоциты: ≥ 50 x 103/мкл (~ 50 x 109/л)
• Гемоглобин: ≥ 8 г/дл
• Расчетный клиренс креатинина более 30 мл/мин.
• Аспартаттрансаминаза (АСТ)/аланинтрансаминаза (АЛТ): менее чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) для субъектов без метастазов в печень, менее чем в 5 раз превышает ВГН для метастазов в печень.
• Билирубин: менее 3,0 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть менее 3,0 мг/дл)
• Не клинически значимые лабораторные отклонения, такие как повышение уровня липазы, не являются исключением.
• Отсутствие известной активной или хронической инфекции ВИЧ, гепатита В или гепатита С или активной инфекции, требующей системного применения антибиотиков. Тестирование на вышеперечисленное не требуется, если нет клинических подозрений.
• По крайней мере, один измеримый очаг заболевания (≥ 10 мм в соответствии с RECIST v1.1, за исключением лимфатических узлов, которые должны быть 15 мм или более по короткой оси) за пределами запланированного поля паллиативной лучевой терапии.
• Требуется лучевая терапия для облегчения симптомов или для предотвращения местного прогрессирования заболевания и связанных с ним осложнений и/или симптомов метастазов.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования [и в течение 26 недель после последней дозы исследуемого продукта] таким образом, чтобы минимизировать риск беременности.

• WOCBP включает всех женщин, которые испытали менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется как:

  • Аменорея ≥ 12 месяцев подряд без другой причины, или
  • У женщин с нерегулярным менструальным циклом и на заместительной гормональной терапии (ЗГТ) документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 35 мМЕ/мл.
• Женщины, которые используют оральные контрацептивы, другие гормональные контрацептивы (вагинальные препараты, кожные пластыри, имплантированные или инъекционные продукты) или механические средства, такие как внутриматочные средства, или барьерные методы (диафрагмы, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности, или практикующие воздержание или когда их партнер бесплоден (например, вазэктомия), следует считать детородным потенциалом. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 1 недели до начала применения исследуемого продукта.
• Мужчины, способные стать отцами, должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать зачатия на протяжении всего исследования [и в течение 26 недель после последней дозы исследуемого продукта] таким образом, чтобы свести к минимуму риск беременности.

Критерий исключения:

• WOCBP, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод предотвращения беременности на протяжении всего исследования и в течение 26 недель после последней дозы исследуемого продукта.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Женщины с положительным тестом на беременность при включении в исследование или до введения исследуемого продукта.
• Субъекты, получающие любую другую системную терапию рака, включая любое другое экспериментальное лечение в течение 2 недель после запланированной первой дозы пембролизумаба.
• Предварительное лечение антителом против PD-1/PD-L1, если неэффективность лечения была вызвана НЯ. Если субъект был прекращен от предыдущего лечения анти-PD-1/PD-L1 из-за нежелательных явлений (НЯ) или серьезных нежелательных явлений (СНЯ), независимо от типа события, такое прекращение представляет собой критерий исключения. Если НЯ были достаточно серьезными, чтобы потребовать от субъекта прекращения предшествующего лечения, субъект должен быть исключен из этого исследования. Исключением из вышеперечисленного являются неклинически значимые отклонения лабораторных показателей, связанные с иммунитетом, — это не автоматические исключения, например: бессимптомное повышение уровня амилазы; отзывчивость на стероиды. В ситуациях выше - например. неклинически значимые отклонения лабораторных показателей, связанные с иммунной системой, каждый случай будет рассматриваться индивидуально, и решение будет приниматься исследовательской группой.
• Наличие в анамнезе нежелательных явлений, ранее получавших ИЛ-2 или интерферон, не препятствует включению субъектов в текущее исследование.
• Аутоиммунное заболевание: исключается плохо контролируемое аутоиммунное заболевание. Хорошо контролируемое аутоиммунное заболевание (например, хорошо контролируемый РА) будет оцениваться исследовательской группой, и решение о приемлемости будет приниматься на основании степени иммуносупрессии и тяжести симптомов.
• Любой субъект с опасным для жизни состоянием, требующим высоких доз иммунодепрессантов. Дозы стероидов более 20 мг/сут исключают участие пациента в исследовании.
• Наличие известной инфекции гепатита В или гепатита С, независимо от контроля противовирусной терапии.
• Субъекты с другим активным сопутствующим злокачественным заболеванием не подходят, за исключением субъектов с адекватно пролеченным базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи, поверхностным раком мочевого пузыря, карциномой in situ шейки матки или другими видами рака, которые находятся в стадии ремиссии/не поддаются измерению. . Пациенты будут исключены, если у них есть какое-либо известное дополнительное злокачественное новообразование, которое требует активного лечения во время лечения карциномы Меркеля.
• Билирубин/общий билирубин 3 или более X ВГН, если конъюгированный билирубин меньше или равен ВГН.
• Доказательства симптоматического интерстициального заболевания легких или симптоматического активного неинфекционного пневмонита.
• Участники с нарушением функции сердца или клинически значимым сердечным заболеванием, таким как нестабильная стенокардия/некомпенсированная сердечная недостаточность, неконтролируемая симптоматическая аритмия.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессии Т-клеток.
• Хроническое или текущее активное инфекционное заболевание, требующее системных антибиотиков, противогрибкового или противовирусного лечения. Это исключение не включает профилактические антибиотики или местные антибиотики.
• Известная гиперчувствительность к другому моноклональному антителу, которую невозможно контролировать стандартными мерами (например, антигистаминные препараты и кортикостероиды).
• Любое условие, которое, по мнению исследователя, может помешать полному участию в исследовании.
• Предыдущие иммунные НЯ, не соответствующие вышеперечисленным условиям.
• Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму.
• Субъекты с острым или плохо контролируемым психическим заболеванием или субъекты, принудительно задержанные из-за физического (например, инфекционного) заболевания, за исключением пациентов, которые хорошо поддерживаются и могут участвовать (например, параплегия в результате дорожно-транспортного происшествия).
• Любое основное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, может сделать введение анти-PD-1/PD-L1 опасным или может затруднить интерпретацию нежелательных явлений.
• Любая терапия живой вакциной на срок до 4 недель до или после любой дозы иммунотерапии в этом испытании.
• Любые исследуемые препараты в течение 2 недель после запланированной первой дозы пембролизумаба.