RT paliativa y bloqueo de puntos de control anti-PD-1/PD-L1 en carcinoma metastásico de células de Merkel

Criterios de inclusión:

• Carcinoma de células de Merkel metastásico confirmado histológicamente.
• Los pacientes son elegibles si no han recibido más de 3 tratamientos sistémicos previos, incluida la terapia adyuvante sistémica. Esto incluye pacientes no tratados previamente.
• Los sujetos con metástasis cerebrales y/o meningitis carcinomatosa son elegibles siempre que estén neurológicamente estables (si se requieren esteroides sistémicos, los sujetos deben estar estables con la dosis clínicamente efectiva más baja, ya que los esteroides pueden interferir con la actividad de la inmunoterapia si se administran en el momento de la primera dosis de Anti-PD-1/PD-L1.)
• Disponibilidad de tejido tumoral (fresco o de archivo) para revisión patológica central.
• Debe haber pasado al menos 14 días desde el tratamiento con quimioterapia, bioquimioterapia, cirugía o inmunoterapia, y haberse recuperado (toxicidad de grado 1 inicial o residual) de cualquier toxicidad clínicamente significativa experimentada durante el tratamiento antes de la primera dosis de pembrolizumab.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Esperanza de vida de ≥ 16 semanas.
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible de acuerdo con RECIST v1.1 y tener imágenes radiográficas de referencia (cribado/basal), (p. CT, tomografía por emisión de positrones (PET)/CT o MRI de cerebro, tórax, abdomen, pelvis, según lo determine el médico tratante) dentro de las 4 semanas posteriores a la confirmación de la elegibilidad y dentro de las 6 semanas anteriores al inicio de la terapia con pembrolizumab.
• Valores requeridos para las pruebas iniciales de laboratorio:
• Glóbulos blancos (WBC): ≥ 2000/µL (~ 2 x 109/L)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC): ≥ 1000/µL (~ 1 x 109/L) Plaquetas: ≥ 50 x 103/µL (~ 50 x 109/L)
• Hemoglobina: ≥ 8 g/dL
• Depuración de creatinina calculada superior a 30 ml/min
• Aspartato transaminasa (AST)/alanina transaminasa (ALT): menos de 2,5 veces el límite superior normal (LSN) para sujetos sin metástasis hepáticas, menos de 5 veces el LSN para metástasis hepáticas
• Bilirrubina: menos de 3,0 x ULN (excepto para sujetos con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total de menos de 3,0 mg/dL)
• Las anomalías de laboratorio clínicamente no significativas, como la elevación de la lipasa, no serían una exclusión.
• Sin infección activa o crónica conocida por VIH, hepatitis B o hepatitis C, o infección activa que requiera antibióticos sistémicos. No se requieren pruebas para lo anterior a menos que se sospeche clínicamente.
• Al menos un sitio medible de la enfermedad (≥ 10 mm según RECIST v1.1 excepto para los ganglios linfáticos que deben tener 15 mm o más en el eje corto) fuera del campo de radioterapia paliativa planificada.
• Requiere radioterapia para paliar los síntomas o para prevenir la progresión local de la enfermedad y las complicaciones asociadas y/o los síntomas de las metástasis.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio [y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación] de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo.

• WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica. La posmenopausia se define como:

  • Amenorrea ≥ 12 meses consecutivos sin otra causa, o
  • Para mujeres con períodos menstruales irregulares y en terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) > 35 mUI/mL
• Mujeres que usan anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos o productos implantados o inyectables) o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo, o practican la abstinencia o cuando su pareja es estéril (p. ej., vasectomía) debe considerarse en edad fértil. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de la semana anterior al inicio del producto en investigación.
• Los hombres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción durante todo el estudio [y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación] de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo.

Criterio de exclusión:

• WOCBP que no quieran o no puedan usar un método aceptable para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Mujeres con una prueba de embarazo positiva al momento de la inscripción o antes de la administración del producto en investigación.
• Sujetos en cualquier otra terapia sistémica para el cáncer, incluido cualquier otro tratamiento experimental dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis programada de pembrolizumab.
• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1/PD-L1 si el fracaso del tratamiento se debió a EA. Si un sujeto interrumpió el tratamiento previo con anti-PD-1/PD-L1 debido a eventos adversos (AE) o eventos adversos graves (SAE), independientemente del tipo de evento, esa interrupción constituye un criterio de exclusión. Si los EA fueran lo suficientemente graves como para requerir el retiro de un sujeto del tratamiento anterior, el sujeto debe ser excluido de este estudio. La excepción a lo anterior son las anomalías de laboratorio relacionadas con el sistema inmunitario no clínicamente significativas; estas no son exclusiones automáticas, p. amilasa elevada asintomática; respuesta a los esteroides. En las situaciones anteriores, p. anomalías de laboratorio relacionadas con el sistema inmunitario no clínicamente significativas, cada caso se considerará individualmente y el equipo del estudio tomará una decisión.
• Un historial de AA con IL-2 o Interferón previo no impedirá que los sujetos ingresen al estudio actual.
• Enfermedad autoinmune: se excluye la enfermedad autoinmune mal controlada. Enfermedad autoinmune bien controlada (p. la AR bien controlada) será evaluada por el equipo del estudio y se tomará una decisión con respecto a la elegibilidad en función del grado de inmunosupresión y la gravedad de los síntomas.
• Cualquier sujeto que tenga una condición potencialmente mortal que requiera altas dosis de inmunosupresores. Las dosis de esteroides superiores a 20 mg/día excluirán al paciente de la participación en el ensayo.
• Presencia de infección conocida por hepatitis B o hepatitis C, independientemente del control con terapia antiviral.
• Los sujetos que tienen otra enfermedad maligna activa concurrente no son elegibles, a excepción de los sujetos con cáncer de piel de células escamosas o basales tratados adecuadamente, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ del cuello uterino u otros cánceres que están en remisión/no medibles . Los pacientes serán excluidos si tienen alguna neoplasia maligna adicional conocida que requiera tratamiento activo durante el tratamiento para el carcinoma de células de Merkel.
• Bilirrubina/bilirrubina total 3 o más X ULN a menos que la bilirrubina conjugada sea menor o igual que el ULN.
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial sintomática o neumonitis no infecciosa activa sintomática.
• Participantes con deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, como angina inestable/insuficiencia cardíaca descompensada, arritmia sintomática no controlada.
• Enfermedad autoinmune activa que requiere inmunosupresión sistémica de células T.
• Enfermedad infecciosa activa crónica o actual que requiere antibióticos sistémicos, tratamiento antifúngico o antiviral. Esta exclusión no incluye antibióticos profilácticos o antibióticos tópicos.
• Hipersensibilidad conocida a otro anticuerpo monoclonal, que no puede controlarse con medidas estándar (p. antihistamínicos y corticoides).
• Cualquier condición que, a juicio del investigador, interfiera con la plena participación en el estudio.
• EA anteriores relacionados con la inmunidad que no cumplen las condiciones anteriores.
• Prisioneros o sujetos que son encarcelados contra su voluntad.
• Sujetos con enfermedades psiquiátricas agudas o mal controladas o sujetos que están detenidos obligatoriamente por enfermedades físicas (p. ej., enfermedades infecciosas), con la excepción de pacientes que cuentan con un buen apoyo y pueden participar (p. ej. paraplejía por un accidente automovilístico).
• Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, podría hacer peligrosa la administración de anti-PD-1/PD-L1 o podría dificultar la interpretación de los eventos adversos.
• Cualquier terapia con vacunas vivas hasta 4 semanas antes o después de cualquier dosis de inmunoterapia en este ensayo.
• Cualquier agente en investigación dentro de las 2 semanas de la primera dosis programada de pembrolizumab.