Paliativní RT a blokáda kontrolního bodu anti-PD-1/PD-L1 u metastatického karcinomu z Merkelových buněk

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený metastatický karcinom z Merkelových buněk.
• Pacienti jsou způsobilí, pokud nedostali více než 3 předchozí systémové léčby, včetně systémové adjuvantní terapie. Patří sem i dříve neléčení pacienti.
• Subjekty s mozkovými metastázami a/nebo karcinomatózní meningitidou jsou způsobilé za předpokladu, že jsou neurologicky stabilní (pokud jsou vyžadovány systémové steroidy, subjekty by měly být stabilní na nejnižší klinicky účinné dávce, protože steroidy mohou interferovat s aktivitou imunoterapie, pokud jsou podávány v době první dávka Anti-PD-1/PD-L1.)
• Dostupnost nádorové tkáně (čerstvé nebo archivní) pro centrální patologický přehled.
• Musí uplynout alespoň 14 dní od léčby chemoterapií, biochemoterapií, chirurgickým zákrokem nebo imunoterapií a musí se zotavit (výchozí nebo reziduální toxicita 1. stupně) z jakékoli klinicky významné toxicity zaznamenané během léčby před první dávkou léčby pembrolizumabem.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Očekávaná délka života ≥ 16 týdnů.
• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 a mít základní (screening/základní) radiografické snímky (např. CT, pozitronová emisní tomografie (PET)/CT nebo MRI mozku, hrudníku, břicha, pánve, určí ošetřující lékař) do 4 týdnů od potvrzení způsobilosti a do 6 týdnů před zahájením léčby pembrolizumabem.
• Požadované hodnoty pro počáteční laboratorní testy:
• Bílé krvinky (WBC): ≥ 2000/µL (~ 2 x 109/L)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥ 1000/µL (~ 1 x 109/L) Krevní destičky: ≥ 50 x 103/µL (~ 50 x 109/L)
• Hemoglobin: ≥ 8 g/dl
• Vypočtená clearance kreatininu vyšší než 30 ml/min
• Aspartáttransamináza (AST)/alanintransamináza (ALT): Méně než 2,5násobek horní hranice normálu (ULN) u jedinců bez jaterních metastáz, méně než 5násobek ULN u jaterních metastáz
• Bilirubin: méně než 3,0 x ULN (s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl)
• Neklinicky významné laboratorní abnormality, jako je elevace lipázy, by nebyly vyloučením.
• Žádná známá aktivní nebo chronická infekce HIV, hepatitida B nebo hepatitida C nebo aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika. Testování na výše uvedené se nevyžaduje, pokud není klinicky podezření.
• Alespoň jedno měřitelné místo onemocnění (≥ 10 mm podle RECIST v1.1 s výjimkou lymfatických uzlin, které musí být 15 mm nebo větší na krátké ose) mimo plánované pole paliativní radiační terapie.
• Vyžadovat radiační terapii ke zmírnění symptomů nebo k prevenci lokální progrese onemocnění a souvisejících komplikací a/nebo symptomů z metastáz.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie [a po dobu až 26 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku] takovým způsobem, aby bylo riziko otěhotnění minimalizováno.

• WOCBP zahrnuje jakoukoli ženu, která prodělala menarché a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální. Postmenopauza je definována jako:

  • Amenorea ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez jiné příčiny, popř
  • U žen s nepravidelnou menstruací a na hormonální substituční terapii (HRT) je zdokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru > 35 mIU/ml
• Ženy, které používají perorální antikoncepci, jinou hormonální antikoncepci (vaginální přípravky, kožní náplasti nebo implantované či injekční přípravky) nebo mechanické přípravky, jako je nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicidy) k zabránění otěhotnění, nebo praktikují abstinenci nebo pokud je jejich partner sterilní (např. vazektomie), měli by být považováni za osoby, které mohou otěhotnět. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) během 1 týdne před zahájením zkoušeného přípravku.
• Muži v potencionálním otci musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se vyhnuli početí po celou dobu studie [a po dobu až 26 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku] takovým způsobem, aby se minimalizovalo riziko otěhotnění.

Kritéria vyloučení:

• WOCBP, kteří nejsou ochotni nebo schopni použít přijatelnou metodu k zabránění otěhotnění po celou dobu studie a po dobu až 26 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Ženy s pozitivním těhotenským testem při zápisu nebo před podáním hodnoceného přípravku.
• Subjekty na jakékoli jiné systémové terapii rakoviny, včetně jakékoli jiné experimentální léčby během 2 týdnů od plánované první dávky pembrolizumabu.
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1/PD-L1, pokud selhání léčby bylo způsobeno AE. Pokud byla u subjektu přerušena předchozí léčba anti-PD-1/PD-L1 kvůli nežádoucím příhodám (AE) nebo závažným nežádoucím příhodám (SAE), bez ohledu na typ příhody, představuje toto přerušení vylučovací kritérium. Pokud byly AE natolik závažné, že vyžadovaly vyřazení subjektu z předchozí léčby, měl by být subjekt z této studie vyloučen. Výjimkou z výše uvedeného jsou neklinicky významné imunologicky podmíněné laboratorní abnormality – nejedná se o automatické vyloučení – např. asymptomatické zvýšení amylázy; reakce na steroidy. V situacích výše - např. neklinicky významné imunologicky podmíněné laboratorní abnormality, každý případ bude posuzován individuálně a rozhodnutí učiní studijní tým.
• Anamnéza AE s předchozím IL-2 nebo interferonem nebude bránit subjektům ve vstupu do aktuální studie.
• Autoimunitní onemocnění: Špatně kontrolované autoimunitní onemocnění je vyloučeno. Dobře kontrolované autoimunitní onemocnění (např. dobře kontrolovaná RA) bude hodnocena studijním týmem a rozhodnutí ohledně způsobilosti bude učiněno na základě stupně imunosuprese a závažnosti symptomů.
• Jakýkoli subjekt, který má život ohrožující stav, který vyžaduje vysoké dávky imunosupresiv. Dávky steroidů vyšší než 20 mg/den vyřadí pacienta z účasti ve studii.
• Přítomnost známé infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C, bez ohledu na kontrolu antivirové terapie.
• Subjekty, které mají jiné aktivní, souběžné, maligní onemocnění, nejsou způsobilé, s výjimkou subjektů s adekvátně léčeným bazocelulárním nebo spinocelulárním karcinomem kůže, povrchovým karcinomem močového měchýře, karcinomem in situ děložního čípku nebo jinými druhy rakoviny, které jsou v remisi/neměřitelné. . Pacienti budou vyřazeni, pokud mají jakoukoli známou další malignitu, která vyžaduje aktivní léčbu během léčby karcinomu z Merkelových buněk.
• Bilirubin/celkový bilirubin 3 nebo více X ULN, pokud není konjugovaný bilirubin nižší nebo roven ULN.
• Důkazy o symptomatické intersticiální plicní chorobě nebo symptomatické aktivní, neinfekční pneumonitidě.
• Účastníci s poruchou srdeční funkce nebo klinicky významným srdečním onemocněním, jako je nestabilní angina pectoris/nekompenzované srdeční selhání, nekontrolovaná symptomatická arytmie.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresi T-buněk.
• Chronické nebo současné aktivní infekční onemocnění vyžadující systémová antibiotika, antifungální nebo antivirovou léčbu. Toto vyloučení nezahrnuje profylaktická antibiotika nebo lokální antibiotika.
• Známá přecitlivělost na jinou monoklonální protilátku, kterou nelze kontrolovat standardními opatřeními (např. antihistaminika a kortikosteroidy).
• Jakýkoli stav, který by podle úsudku zkoušejícího narušoval plnou účast ve studii.
• Předchozí AE související s imunitou nesplňující výše uvedené podmínky.
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny.
• Subjekty s akutním nebo špatně kontrolovaným psychiatrickým onemocněním nebo subjekty, které jsou povinně zadržovány pro fyzické (např. infekční onemocnění) onemocnění, s výjimkou pacientů, kteří jsou dobře podporováni a jsou schopni se zúčastnit (např. paraplegie při nehodě motorového vozidla).
• Jakýkoli základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl učinit podávání anti-PD-1/PD-L1 nebezpečným nebo by mohlo zatemnit výklad nežádoucích účinků.
• Jakákoli léčba živou vakcínou po dobu až 4 týdnů před nebo po jakékoli dávce imunoterapie v této studii.
• Jakékoli zkoumané látky do 2 týdnů od plánované první dávky pembrolizumabu.