Paliatywna RT i blokada punktów kontrolnych anty-PD-1/PD-L1 w przerzutowym raku z komórek Merkla

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie przerzutowy rak z komórek Merkla.
• Pacjenci kwalifikują się, jeśli otrzymali wcześniej nie więcej niż 3 leczenie ogólnoustrojowe, w tym ogólnoustrojową terapię adjuwantową. Obejmuje to pacjentów wcześniej nieleczonych.
• Pacjenci z przerzutami do mózgu i/lub rakotwórczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się pod warunkiem, że są stabilni neurologicznie (jeśli wymagane są ogólnoustrojowe steroidy, pacjenci powinni być stabilni przy najniższej skutecznej klinicznie dawce, ponieważ steroidy mogą zakłócać aktywność immunoterapii, jeśli są podawane w czasie pierwszą dawkę Anty-PD-1/PD-L1).
• Dostępność tkanki nowotworowej (świeżej lub archiwalnej) do centralnego przeglądu patologicznego.
• Musi upłynąć co najmniej 14 dni od leczenia chemioterapią, biochemioterapią, zabiegiem chirurgicznym lub immunoterapią i ustąpić (wyjściowa lub resztkowa toksyczność stopnia 1) po każdej klinicznie istotnej toksyczności występującej podczas leczenia przed podaniem pierwszej dawki leczenia pembrolizumabem.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Oczekiwana długość życia ≥ 16 tygodni.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1 i mieć wyjściowe (przesiewowe/wyjściowe) obrazy radiograficzne (np. CT, pozytonowa tomografia emisyjna (PET)/CT lub MRI mózgu, klatki piersiowej, jamy brzusznej, miednicy, do ustalenia przez lekarza prowadzącego) w ciągu 4 tygodni od potwierdzenia kwalifikacji i w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem.
• Wymagane wartości do wstępnych badań laboratoryjnych:
• Białe krwinki (WBC): ≥ 2000/µL (~ 2 x 109/L)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC): ≥ 1000/µl (~ 1 x 109/l) Płytki krwi: ≥ 50 x 103/µl (~ 50 x 109/l)
• Hemoglobina: ≥ 8 g/dl
• Obliczony klirens kreatyniny większy niż 30 ml/min
• Transaminaza asparaginianowa (AspAT)/transaminaza alaninowa (ALT): Mniej niż 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN) u pacjentów bez przerzutów do wątroby, mniej niż 5-krotność GGN dla przerzutów do wątroby
• Bilirubina: mniej niż 3,0 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl)
• Nieklinicznie istotne nieprawidłowości laboratoryjne, takie jak zwiększenie aktywności lipazy, nie stanowią wykluczenia.
• Brak znanej czynnej lub przewlekłej infekcji wirusem HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu B lub typu C lub czynnej infekcji wymagającej ogólnoustrojowych antybiotyków. Testy na powyższe nie są wymagane, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie.
• Co najmniej jedno mierzalne ognisko choroby (≥ 10 mm zgodnie z RECIST v1.1, z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć 15 mm lub więcej w osi krótkiej) poza planowanym polem radioterapii paliatywnej.
• Wymagają radioterapii w celu złagodzenia objawów lub zapobiegania miejscowemu postępowi choroby i związanym z nią powikłaniom i/lub objawom przerzutów.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę przez cały czas trwania badania [i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu] w sposób minimalizujący ryzyko zajścia w ciążę.

• WOCBP obejmuje każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie. Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

  • Brak miesiączki ≥ 12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny lub
  • U kobiet z nieregularnymi miesiączkami i stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 35 mIU/ml
• Kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne, inne hormonalne środki antykoncepcyjne (produkty dopochwowe, plastry na skórę, produkty wszczepiane lub wstrzykiwane) lub produkty mechaniczne, takie jak wkładka domaciczna lub metody barierowe (membrany, prezerwatywy, środki plemnikobójcze) w celu zapobiegania ciąży lub praktykujące abstynencję lub gdy ich partner jest bezpłodny (np. po wazektomii), należy uznać, że mogą zajść w ciążę. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu.
• Mężczyźni w wieku ojcowskim muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć poczęcia w trakcie badania [i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu] w sposób minimalizujący ryzyko zajścia w ciążę.

Kryteria wyłączenia:

• WOCBP, które nie chcą lub nie mogą zastosować akceptowalnej metody zapobiegania ciąży przez całe badanie i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Kobiety z pozytywnym wynikiem testu ciążowego w momencie włączenia do badania lub przed podaniem produktu badanego.
• Pacjenci stosujący jakąkolwiek inną ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym jakąkolwiek inną terapię eksperymentalną w ciągu 2 tygodni od zaplanowanej pierwszej dawki pembrolizumabu.
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1/PD-L1, jeśli niepowodzenie leczenia było spowodowane zdarzeniami niepożądanymi. Jeżeli osobnik został przerwany z wcześniejszego leczenia anty-PD-1/PD-L1 z powodu zdarzeń niepożądanych (AE) lub poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE), niezależnie od rodzaju zdarzenia, to przerwanie stanowi kryterium wykluczenia. Jeśli AE były na tyle poważne, że wymagały wycofania się pacjenta z wcześniejszego leczenia, pacjenta należy wykluczyć z tego badania. Wyjątkiem od powyższego są nieklinicznie istotne nieprawidłowości laboratoryjne związane z układem odpornościowym – nie są to automatyczne wykluczenia – np. bezobjawowa podwyższona aktywność amylazy; reaktywność na sterydy. W sytuacjach powyżej – np. nieklinicznie istotne nieprawidłowości laboratoryjne związane z układem odpornościowym, każdy przypadek będzie rozpatrywany indywidualnie, a decyzja zostanie podjęta przez zespół badawczy.
• Historia AE z wcześniejszą IL-2 lub interferonem nie wyklucza uczestników z udziału w bieżącym badaniu.
• Choroba autoimmunologiczna: Wyklucza się słabo kontrolowaną chorobę autoimmunologiczną. Dobrze kontrolowana choroba autoimmunologiczna (np. dobrze kontrolowany RZS) zostanie oceniony przez zespół badawczy i podjęta decyzja dotycząca kwalifikacji na podstawie stopnia immunosupresji i nasilenia objawów.
• Dowolny pacjent, który ma stan zagrażający życiu, który wymaga wysokich dawek immunosupresantów. Dawki sterydów większe niż 20 mg/dobę wykluczają pacjenta z udziału w badaniu.
• Obecność znanego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C, niezależnie od kontroli leczenia przeciwwirusowego.
• Pacjenci z inną aktywną, współistniejącą chorobą nowotworową nie kwalifikują się, z wyjątkiem pacjentów z odpowiednio leczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry, powierzchownym rakiem pęcherza moczowego, rakiem in situ szyjki macicy lub innymi nowotworami w fazie remisji/niemierzalnymi . Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli podczas leczenia raka z komórek Merkla wystąpi u nich jakikolwiek inny nowotwór złośliwy, który wymaga aktywnego leczenia.
• Bilirubina/bilirubina całkowita 3 lub więcej X GGN, chyba że bilirubina sprzężona jest mniejsza lub równa GGN.
• Dowody na objawową śródmiąższową chorobę płuc lub objawowe aktywne, niezakaźne zapalenie płuc.
• Uczestnicy z zaburzeniami czynności serca lub klinicznie istotnymi chorobami serca, takimi jak niestabilna dusznica bolesna/niewyrównana niewydolność serca, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu serca.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowej immunosupresji limfocytów T.
• Przewlekła lub obecnie aktywna choroba zakaźna wymagająca ogólnoustrojowego leczenia antybiotykami, lekami przeciwgrzybiczymi lub przeciwwirusowymi. Wyłączenie to nie obejmuje profilaktycznych antybiotyków ani miejscowych antybiotyków.
• Znana nadwrażliwość na inne przeciwciało monoklonalne, której nie można kontrolować standardowymi metodami (np. leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy).
• Każdy stan, który w ocenie badacza mógłby zakłócić pełny udział w badaniu.
• Wcześniejsze zdarzenia niepożądane związane z układem odpornościowym, które nie spełniają powyższych warunków.
• Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni.
• Osoby z ostrą lub słabo kontrolowaną chorobą psychiczną lub osoby, które są przymusowo przetrzymywane z powodu choroby fizycznej (np. paraplegia po wypadku samochodowym).
• Każdy podstawowy stan medyczny lub psychiatryczny, który w opinii badacza może sprawić, że podawanie anty-PD-1/PD-L1 będzie niebezpieczne lub może zaciemnić interpretację zdarzeń niepożądanych.
• Jakakolwiek terapia żywymi szczepionkami przez okres do 4 tygodni przed lub po jakiejkolwiek dawce immunoterapii w tym badaniu.
• Wszelkie badane leki w ciągu 2 tygodni od zaplanowanej pierwszej dawki pembrolizumabu.