RT Paliativa e Bloqueio do Checkpoint Anti-PD-1/PD-L1 em ​​Carcinoma de Células de Merkel Metastático

Critério de inclusão:

• Carcinoma de células de Merkel metastático confirmado histologicamente.
• Os pacientes são elegíveis se não tiverem recebido mais de 3 tratamentos sistêmicos anteriores, incluindo terapia adjuvante sistêmica. Isso inclui pacientes não tratados anteriormente.
• Indivíduos com metástases cerebrais e/ou meningite carcinomatosa são elegíveis, desde que sejam neurologicamente estáveis ​​(se forem necessários esteróides sistêmicos, os indivíduos devem estar estáveis ​​na dose clinicamente eficaz mais baixa, pois os esteróides podem interferir na atividade da imunoterapia se administrados no momento da primeira dose de Anti-PD-1/PD-L1.)
• Disponibilidade de tecido tumoral (fresco ou arquivado) para revisão de patologia central.
• Deve ter pelo menos 14 dias desde o tratamento com quimioterapia, bioquimioterapia, cirurgia ou imunoterapia e recuperado (toxicidade basal ou residual de Grau 1) de qualquer toxicidade clinicamente significativa experimentada durante o tratamento antes da primeira dose da terapia com pembrolizumabe.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Expectativa de vida de ≥ 16 semanas.
• Os indivíduos devem ter doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 e ter imagens radiográficas de linha de base (triagem/linha de base), (por exemplo, TC, tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC ou RM do cérebro, tórax, abdômen, pelve, a ser determinado pelo médico assistente) dentro de 4 semanas após a confirmação da elegibilidade e dentro de 6 semanas antes do início da terapia com pembrolizumabe.
• Valores exigidos para exames laboratoriais iniciais:
• Glóbulos brancos (WBC): ≥ 2000/µL (~ 2 x 109/L)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥ 1000/µL (~ 1 x 109/L) Plaquetas: ≥ 50 x 103/µL (~ 50 x 109/L)
• Hemoglobina: ≥ 8 g/dL
• Depuração de creatinina calculada superior a 30 mL/min
• Aspartato transaminase (AST)/alanina transaminase (ALT): Menos de 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) para indivíduos sem metástase hepática, menos de 5 vezes o LSN para metástases hepáticas
• Bilirrubina: inferior a 3,0 x LSN (exceto para indivíduos com Síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
• Anormalidades laboratoriais não clinicamente significativas, como elevação da lipase, não seriam uma exclusão.
• Nenhuma infecção ativa ou crônica conhecida por HIV, Hepatite B ou Hepatite C, ou infecção ativa que requeira antibióticos sistêmicos. O teste para o acima não é necessário, a menos que haja suspeita clínica.
• Pelo menos um local mensurável da doença (≥ 10 mm conforme RECIST v1.1, exceto para linfonodos que devem ter 15 mm ou mais no eixo curto) fora do campo de radioterapia paliativa planejada.
• Necessita de radioterapia para paliação dos sintomas ou para prevenir a progressão local da doença e complicações associadas e/ou sintomas de metástases.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez durante todo o estudo [e por até 26 semanas após a última dose do produto experimental] de forma que o risco de gravidez seja minimizado.

• WOCBP inclui qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como:

  • Amenorréia ≥ 12 meses consecutivos sem outra causa, ou
  • Para mulheres com períodos menstruais irregulares e em terapia de reposição hormonal (TRH), um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) > 35 mIU/mL
• Mulheres que estão usando contraceptivos orais, outros contraceptivos hormonais (produtos vaginais, adesivos de pele ou produtos implantados ou injetáveis) ou produtos mecânicos, como um dispositivo intrauterino ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir a gravidez, ou estão praticando abstinência ou onde seu parceiro é estéril (por exemplo, vasectomia) deve ser considerado como tendo potencial para engravidar. O WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 1 semana antes do início do produto sob investigação.
• Homens com potencial para paternidade devem usar um método anticoncepcional adequado para evitar a concepção durante todo o estudo [e por até 26 semanas após a última dose do produto experimental] de forma que o risco de gravidez seja minimizado.

Critério de exclusão:

• WOCBP que não desejam ou não podem usar um método aceitável para evitar a gravidez durante todo o estudo e por até 26 semanas após a última dose do produto experimental.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Mulheres com teste de gravidez positivo na inscrição ou antes da administração do produto experimental.
• Indivíduos em qualquer outra terapia sistêmica para câncer, incluindo qualquer outro tratamento experimental dentro de 2 semanas após a primeira dose programada de pembrolizumabe.
• Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1/PD-L1 se a falha do tratamento for devida a EAs. Se um sujeito foi descontinuado do tratamento anti-PD-1/PD-L1 anterior devido a um evento adverso (AE) ou evento adverso grave (SAE), independentemente do tipo de evento, essa descontinuação constitui um critério de exclusão. Se os EAs forem sérios o suficiente para exigir a retirada do sujeito do tratamento anterior, o sujeito deve ser excluído deste estudo. A exceção ao acima são anormalidades laboratoriais relacionadas ao sistema imunológico não clinicamente significativas - essas não são exclusões automáticas - por ex. amilase elevada assintomática; responsividade aos esteroides. Nas situações acima - por ex. anormalidades laboratoriais relacionadas ao sistema imunológico não clinicamente significativas, cada caso será considerado individualmente e uma decisão será tomada pela equipe do estudo.
• Um histórico de EAs com IL-2 ou Interferon anterior não impedirá que os participantes entrem no estudo atual.
• Doença autoimune: Exclui-se doença autoimune mal controlada. Doença autoimune bem controlada (p. AR bem controlada) será avaliada pela equipe do estudo e tomada uma decisão quanto à elegibilidade com base no grau de imunossupressão e gravidade dos sintomas.
• Qualquer indivíduo que tenha uma condição com risco de vida que requeira imunossupressores em altas doses. Doses de esteroides superiores a 20 mg/dia excluirão o paciente da participação no estudo.
• Presença de infecção conhecida por hepatite B ou hepatite C, independentemente do controle da terapia antiviral.
• Indivíduos que tenham outra doença maligna concomitante ativa não são elegíveis, com exceção de indivíduos com câncer de pele de células basais ou escamosas adequadamente tratado, câncer de bexiga superficial, carcinoma in situ do colo do útero ou outros cânceres que estão em remissão/não mensuráveis . Os pacientes serão excluídos se tiverem qualquer malignidade adicional conhecida que requeira tratamento ativo durante o tratamento para Carcinoma de Células de Merkel.
• Bilirrubina/bilirrubina total 3 ou mais X LSN, a menos que a bilirrubina conjugada seja menor ou igual ao LSN.
• Evidência de doença pulmonar intersticial sintomática ou pneumonite ativa sintomática não infecciosa.
• Participantes com função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, como angina instável/insuficiência cardíaca descompensada, arritmia sintomática não controlada.
• Doença autoimune ativa que requer imunossupressão sistêmica de células T.
• Doença infecciosa ativa crônica ou atual que requer antibióticos sistêmicos, tratamento antifúngico ou antiviral. Esta exclusão não inclui antibióticos profiláticos ou antibióticos tópicos.
• Hipersensibilidade conhecida a outro anticorpo monoclonal, que não pode ser controlada com medidas padrão (por exemplo, anti-histamínicos e corticosteróides).
• Qualquer condição que, no julgamento do investigador, interfira na participação plena no estudo.
• EAs anteriores relacionados ao sistema imunológico que não atendem às condições acima.
• Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente.
• Indivíduos com doença psiquiátrica aguda ou mal controlada ou indivíduos detidos compulsoriamente por doença física (por exemplo, doença infecciosa), com exceção de pacientes que são bem apoiados e capazes de participar (por exemplo, paraplegia por acidente automobilístico).
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, possa tornar perigosa a administração de anti-PD-1/PD-L1 ou obscurecer a interpretação de eventos adversos.
• Qualquer terapia de vacina viva por até 4 semanas antes ou depois de qualquer dose de imunoterapia neste estudo.
• Qualquer agente experimental dentro de 2 semanas após a primeira dose programada de pembrolizumabe.