RT palliativa e blocco del checkpoint anti-PD-1/PD-L1 nel carcinoma a cellule di Merkel metastatico

Criterio di inclusione:

• Carcinoma a cellule di Merkel metastatico istologicamente confermato.
• I pazienti sono idonei se hanno ricevuto non più di 3 precedenti trattamenti sistemici, inclusa la terapia sistemica adiuvante. Ciò include pazienti precedentemente non trattati.
• I soggetti con metastasi cerebrali e/o meningite carcinomatosa sono idonei a condizione che siano neurologicamente stabili (se sono richiesti steroidi sistemici, i soggetti devono essere stabili alla dose clinicamente efficace più bassa, poiché gli steroidi possono interferire con l'attività dell'immunoterapia se somministrati al momento della prima dose di Anti-PD-1/PD-L1.)
• Disponibilità di tessuto tumorale (fresco o di archivio) per la revisione patologica centrale.
• Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal trattamento con chemioterapia, biochemioterapia, chirurgia o immunoterapia e recuperati (tossicità basale o residua di grado 1) da qualsiasi tossicità clinicamente significativa riscontrata durante il trattamento prima della prima dose di terapia con pembrolizumab.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Aspettativa di vita ≥ 16 settimane.
• I soggetti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1 e avere immagini radiografiche al basale (screening/basale), (ad es. TC, tomografia a emissione di positroni (PET)/TC o RM cervello, torace, addome, pelvi, a discrezione del medico curante) entro 4 settimane dalla conferma dell'idoneità ed entro 6 settimane prima dell'inizio della terapia con pembrolizumab.
• Valori richiesti per i test di laboratorio iniziali:
• Globuli bianchi (WBC): ≥ 2000/µL (~ 2 x 109/L)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥ 1000/µL (~ 1 x 109/L) Piastrine: ≥ 50 x 103/µL (~ 50 x 109/L)
• Emoglobina: ≥ 8 g/dL
• Clearance della creatinina calcolata superiore a 30 ml/min
• Aspartato transaminasi (AST)/alanina transaminasi (ALT): meno di 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per soggetti senza metastasi epatiche, meno di 5 volte ULN per metastasi epatiche
• Bilirubina: inferiore a 3,0 x ULN (ad eccezione dei soggetti con Sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dL)
• Anomalie di laboratorio non clinicamente significative come l'aumento della lipasi non sarebbero un'esclusione.
• Nessuna infezione attiva o cronica nota da HIV, epatite B o epatite C o infezione attiva che richieda antibiotici sistemici. I test per quanto sopra non sono richiesti a meno che non si sospetti clinicamente.
• Almeno un sito di malattia misurabile (≥ 10 mm secondo RECIST v1.1 ad eccezione dei linfonodi che devono essere 15 mm o più sull'asse corto) al di fuori del campo di radioterapia palliativa pianificato.
• Richiedere la radioterapia per la palliazione dei sintomi o per prevenire la progressione locale della malattia e le complicanze e/oi sintomi associati alle metastasi.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio [e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale] in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza.

• I WOCBP includono tutte le donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non sono in postmenopausa. La postmenopausa è definita come:

  • Amenorrea ≥ 12 mesi consecutivi senza un'altra causa, o
  • Per le donne con periodi mestruali irregolari e in terapia ormonale sostitutiva (HRT), un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 35 mIU/mL
• Donne che usano contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (prodotti vaginali, cerotti cutanei o prodotti impiantati o iniettabili) o prodotti meccanici come un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicidi) per prevenire la gravidanza o che praticano l'astinenza o dove il loro partner è sterile (ad esempio, vasectomia) dovrebbe essere considerato potenzialmente fertile. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 1 settimana prima dell'inizio del prodotto sperimentale.
• Gli uomini in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare il concepimento durante lo studio [e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale] in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza.

Criteri di esclusione:

• WOCBP che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero studio e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Donne con un test di gravidanza positivo all'arruolamento o prima della somministrazione del prodotto sperimentale.
• Soggetti sottoposti a qualsiasi altra terapia sistemica per il cancro, incluso qualsiasi altro trattamento sperimentale entro 2 settimane dalla prima dose programmata di pembrolizumab.
• Trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1/PD-L1 se il fallimento del trattamento era dovuto a eventi avversi. Se un soggetto è stato interrotto dal precedente trattamento anti-PD-1/PD-L1 a causa di un evento avverso (AE) o di eventi avversi gravi (SAE), indipendentemente dal tipo di evento, tale interruzione costituisce un criterio di esclusione. Se gli eventi avversi fossero abbastanza gravi da richiedere il ritiro di un soggetto dal trattamento precedente, il soggetto dovrebbe essere escluso da questo studio. L'eccezione a quanto sopra sono le anomalie di laboratorio immuno-correlate non clinicamente significative - queste non sono esclusioni automatiche - ad es. amilasi elevata asintomatica; reattività agli steroidi. Nelle situazioni sopra - ad es. anomalie di laboratorio immuno-correlate non clinicamente significative, ogni caso sarà considerato individualmente e una decisione presa dal team di studio.
• Una storia di eventi avversi con precedente IL-2 o interferone non precluderà ai soggetti di entrare nello studio in corso.
• Malattia autoimmune: è esclusa una malattia autoimmune scarsamente controllata. Malattie autoimmuni ben controllate (ad es. RA ben controllata) sarà valutato dal team dello studio e verrà presa una decisione in merito all'ammissibilità in base al grado di immunosoppressione e alla gravità dei sintomi.
• Qualsiasi soggetto che ha una condizione pericolosa per la vita che richiede immunosoppressori ad alte dosi. Dosi di steroidi superiori a 20 mg/die escluderanno il paziente dalla partecipazione allo studio.
• Presenza di infezione nota da epatite B o epatite C, indipendentemente dal controllo con terapia antivirale.
• Non sono ammissibili i soggetti che hanno un'altra malattia attiva, concomitante, maligna, ad eccezione dei soggetti con carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice o altri tumori in remissione/non misurabili . I pazienti saranno esclusi se hanno qualsiasi altro tumore maligno noto che richieda un trattamento attivo durante il trattamento per il carcinoma a cellule di Merkel.
• Bilirubina/bilirubina totale 3 o più X ULN a meno che la bilirubina coniugata non sia inferiore o uguale all'ULN.
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale sintomatica o polmonite sintomatica attiva, non infettiva.
• - Partecipanti con funzionalità cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa come angina instabile/insufficienza cardiaca non compensata, aritmia sintomatica incontrollata.
• Malattia autoimmune attiva che richiede immunosoppressione sistemica delle cellule T.
• Malattia infettiva attiva cronica o in atto che richiede antibiotici sistemici, trattamento antimicotico o antivirale. Questa esclusione non include antibiotici profilattici o antibiotici topici.
• Ipersensibilità nota ad un altro anticorpo monoclonale, che non può essere controllata con misure standard (ad es. antistaminici e corticosteroidi).
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la piena partecipazione allo studio.
• Precedenti eventi avversi correlati al sistema immunitario che non soddisfano le condizioni di cui sopra.
• Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente.
• Soggetti con malattia psichiatrica acuta o scarsamente controllata o soggetti che sono detenuti obbligatoriamente per malattia fisica (ad es. malattia infettiva), ad eccezione dei pazienti che sono ben supportati e in grado di partecipare (ad es. paraplegia da incidente automobilistico).
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica sottostante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe rendere pericolosa la somministrazione di anti-PD-1/PD-L1 o potrebbe oscurare l'interpretazione degli eventi avversi.
• Qualsiasi terapia con vaccino vivo fino a 4 settimane prima o dopo qualsiasi dose di immunoterapia in questo studio.
• Qualsiasi agente sperimentale entro 2 settimane dalla prima dose programmata di pembrolizumab.