Eine offene Phase-I-Studie für Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen (PT01)

Einschlusskriterien:

Geeignete Fächer müssen Folgendes haben/sein:

1. Kann eine Einverständniserklärung (ICF) verstehen und freiwillig unterzeichnen.
2. Männliche und weibliche Erwachsene, die zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt waren
3. Fortgeschrittene solide bösartige Erkrankungen, für die keine Standardtherapie verfügbar ist. Probanden, bei denen die verfügbare Standardtherapie kontraindiziert ist, können teilnahmeberechtigt sein.

4. Für die Dosiserweiterungsphase:

   • Erweiterungsgruppe A: Histologisch bestätigtes inoperables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes (AJCC-Stadium IIIB, IIIC oder IV) kutanes malignes Melanom, für das keine Standardtherapie geeignet ist.

5. Mindestens 1 messbare Krankheitsstelle gemäß den RECIST v1.1-Kriterien (Dosiserweiterungsphase) oder eine auswertbare Krankheit (nur Dosiseskalationsphase)
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
7. Lebenserwartung >12 Wochen

8. Angemessener hämatologischer Status innerhalb von 28 Tagen vor der Dosierung, nachgewiesen durch die fehlende Notwendigkeit einer Transfusionsunterstützung oder des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) zur Aufrechterhaltung von:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 109/L
   • Thrombozytenzahl ≥100 × 109/L
   • Hämoglobin ≥90 g/L

9. Ausreichende Leberfunktion, nachgewiesen durch:

   • Serumbilirubin <2 × die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Aspartattransaminase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤3 × ULN oder ≤5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
   • Gamma-Glutamyltransferase ≤5 × ULN Athenex, Inc. Vertraulich Seite 9 Final v2.0_17. Juni 2019 Clinical Study Protocol_Amendment 01 ATX-PT01-001
   • Alkalische Phosphatase ≤3 × ULN oder ≤5 × ULN, wenn Knochen- oder Lebermetastasen vorliegen
10. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel
11. Prothrombinzeit (PT) (oder International Normalized Ratio [INR]) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN oder innerhalb des vorgesehenen therapeutischen Bereichs innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bei Probanden, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten
12. Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten
13. Keine anderen bösartigen Erkrankungen, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv waren oder behandelt wurden, mit Ausnahme von zervikalen intraepithelialen Neoplasien und nicht-melanozytären Hautkrebsarten (Basalzell- und Plattenepithelkarzinome).
14. Männer, die steril sind (einschließlich einer Vasektomie, die durch eine Samenanalyse nach der Vasektomie bestätigt wurde) ODER sich bereit erklären, während der Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten PT01-Dosis ein Kondom mit Spermizid zu verwenden und kein Sperma zu spenden
15. Weibliche Probanden müssen postmenopausal (> 12 Monate ohne Menstruation) oder chirurgisch steril sein (z. B. durch Hysterektomie und/oder bilaterale Oophorektomie) oder müssen eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden (z. B. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, Doppelbarriere-Methode aus Kondom und Spermizid). und stimmen zu, die Empfängnisverhütung 90 Tage lang nach der letzten PT01-Dosis fortzusetzen
16. Bei Probanden im gebärfähigen Alter muss beim Screening und innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen
17. Periphere Unterarmvenen, die für den venösen Zugang geeignet sind, einschließlich Kanülierung für die Infusion von PT01 und mehrfacher Blutentnahme

Ausschlusskriterien:

Förderfähige Fächer dürfen Folgendes nicht haben/sein:

1. Vorherige Arginase- oder Arginin-Deiminase-Therapie erhalten

2. Kürzlich eine Krebstherapie erhalten, definiert durch:

   • Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie und monoklonale Antikörper (jedoch ausgenommen Nitrosoharnstoff, Mitomycin-C, gezielte Therapie) ≤28 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie bis zum Grad ≤1 erholt haben (National Cancer Institute [ NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03), außer für Probanden mit Alopezie; Probanden, die luteinisierende Hormon-Releasing-Hormon-Agonisten erhalten, können nach Rücksprache mit dem Sponsor für die Einschreibung in Betracht gezogen werden
   • Letzte Verabreichung von Nitrosoharnstoff oder Mitomycin-C ≤ 42 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht bis zum Grad ≤ 1 erholt haben
   • Gezielte Therapie (z. B. Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib) ≤ 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht bis zum Grad ≤ 1 erholt haben
   • Strahlentherapie ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder ≤ 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation im Falle einer lokalisierten Strahlentherapie (z. B. zu analgetischen Zwecken oder bei lytischen Läsionen mit Frakturrisiko) oder die sich nicht von Strahlentherapie-Toxizitäten bis zum Grad ≤ erholt haben 1
3. sich ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation (z. B. intrathorakal, intraabdominal oder intrapelvin), einer offenen Biopsie oder einer schweren traumatischen Verletzung unterzogen haben; Probanden, bei denen ≤7 Tage vor Beginn der Studienmedikation kleinere Eingriffe, perkutane Biopsien oder die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts durchgeführt wurden; oder Probanden, die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs oder einer solchen Verletzung erholt haben
4. Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive schwere Infektion Athenex, Inc. Vertraulich Seite 10 Final v2.0_17. Juni 2019 Klinisches Studienprotokoll_Änderung 01 ATX-PT01-001, die systemische antimikrobielle Medikamente erfordert (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis), unkontrollierte arterielle Hypertonie (>160/100 mm Hg unter blutdrucksenkenden Medikamenten), chronische Lungenerkrankung, die Sauerstoff benötigt, bekannte Blutungsstörungen, unkontrollierte endokrine Erkrankungen, veränderter Geisteszustand oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Protokollanforderungen einschränken würden
5. Erhebliche Herz- oder Lungenerkrankung gemäß Klasse III oder IV der New York Heart Association, Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation, erhebliche instabile Arrhythmie oder Anzeichen einer Ischämie im EKG
6. Symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine aktuelle Behandlung erfordern (weniger als 28 Tage nach der letzten Schädelbestrahlung oder der letzten Steroidanwendung)
7. Heilende oder offene Wunde(n)
8. Fehlende Erholung früherer UE bis zum Schweregrad ≤ 1 (außer Alopezie oder Lymphopenie) aufgrund von Medikamenten, die vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht wurden
9. Jeder andere Zustand oder Befund (einschließlich der sozialen Situation), der nach Ansicht des Prüfarztes dazu führen kann, dass der Proband entweder einem übermäßigen Risiko für Behandlungskomplikationen ausgesetzt ist oder nicht in der Lage ist, auswertbare Informationen zum Ergebnis zu liefern
10. Schwangere oder stillende Frauen
11. Bekannte Allergie gegen einen der Formulierungsbestandteile von PT01