Un estudio abierto de fase I para sujetos con neoplasias malignas avanzadas (PT01)

Criterios de inclusión:

Los sujetos elegibles deben tener/ser:

1. Capaz de comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado (ICF)
2. Hombres y mujeres adultos ≥18 años de edad en el momento del consentimiento informado
3. Neoplasias malignas sólidas avanzadas para las que no se dispone de un tratamiento estándar. Los sujetos en los que está contraindicada la terapia estándar disponible pueden ser elegibles.

4. Para la Fase de Expansión de Dosis:

   • Grupo de expansión A: Melanoma cutáneo maligno no resecable confirmado histológicamente localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB, IIIC o IV del AJCC) para el que no es adecuada una terapia estándar.

5. Al menos 1 sitio medible de la enfermedad según lo definido por los criterios RECIST v1.1 (Fase de expansión de dosis) o enfermedad evaluable (Fase de escalada de dosis solamente)
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤1
7. Esperanza de vida > 12 semanas

8. Estado hematológico adecuado dentro de los 28 días previos a la dosificación, como se demuestra al no requerir soporte de transfusión o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) para mantener:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L
   • Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L
   • Hemoglobina ≥90 g/L

9. Función hepática adecuada demostrada por:

   • Bilirrubina sérica <2 × el límite superior de lo normal (LSN)
   • Aspartato transaminasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × ULN o ≤5 × ULN en sujetos con metástasis hepáticas
   • Gamma-glutamil transferasa ≤5 × ULN Athenex, Inc. Confidential Página 9 Final v2.0_17 Jun 2019 Protocolo de estudio clínico_Enmienda 01 ATX-PT01-001
   • Fosfatasa alcalina ≤3 × ULN o ≤5 × ULN si hay metástasis ósea o hepática
10. Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault
11. Tiempo de protrombina (PT) (o índice internacional normalizado [INR]) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN o dentro del rango terapéutico previsto dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio en sujetos que reciben terapia anticoagulante
12. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.
13. Ausencia de cualquier otra neoplasia maligna que haya estado activa o tratada en los últimos 3 años, excepto la neoplasia intraepitelial cervical y los cánceres de piel no melanoma (carcinomas de células basales y de células escamosas)
14. Hombres que son estériles (incluida la vasectomía confirmada por análisis de semen posterior a la vasectomía) O aceptan usar un condón con espermicida y no donar esperma durante el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis de PT01
15. Las mujeres deben ser posmenopáusicas (>12 meses sin menstruación) o estériles quirúrgicamente (es decir, por histerectomía y/u ovariectomía bilateral) o deben estar usando métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino, método de doble barrera de condón y espermicida) y acepta continuar usando anticonceptivos durante 90 días después de su última dosis de PT01
16. Los sujetos en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis.
17. Venas periféricas del antebrazo adecuadas para el acceso venoso, incluida la canulación para la infusión de PT01 y múltiples muestras de sangre

Criterio de exclusión:

Los sujetos elegibles no deben tener/ser:

1. Recibió tratamiento previo con arginasa o arginina deiminasa

2. Recibió tratamiento anticanceroso reciente definido por:

   • Quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal y anticuerpos monoclonales (pero excluyendo nitrosourea, mitomicina-C, terapia dirigida) ≤ 28 días antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia hasta Grado ≤ 1 (Instituto Nacional del Cáncer [ NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03) excepto para sujetos con alopecia; los sujetos que reciben agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante pueden ser considerados para la inscripción después de discutirlo con el patrocinador
   • Última administración de nitrosourea o mitomicina-C ≤42 días antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia hasta el Grado ≤1
   • Terapia dirigida (p. ej., sunitinib, sorafenib, pazopanib) ≤14 días antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia hasta el Grado ≤1
   • Radioterapia ≤28 días antes de comenzar con el fármaco del estudio o ≤14 días antes de comenzar con el fármaco del estudio en el caso de radioterapia localizada (p. ej., con fines analgésicos o para lesiones líticas con riesgo de fractura) o que no se hayan recuperado de las toxicidades de la radioterapia hasta un grado ≤ 1
3. Se sometió a una cirugía mayor (p. ej., intratorácica, intraabdominal o intrapélvica), biopsia abierta o lesión traumática significativa ≤28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio; sujetos que se hayan sometido a procedimientos menores, biopsias percutáneas o colocación de un dispositivo de acceso vascular ≤7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio; o sujetos que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento o lesión
4. Enfermedad concurrente no controlada que incluye, entre otras, infección grave en curso o activa Athenex, Inc. Confidential Página 10 Final v2.0_17 Jun 2019 Clinical Study Protocol_Enmienda 01 ATX-PT01-001 que requiere antimicrobianos sistémicos (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis), hipertensión arterial no controlada (>160/100 mm Hg con medicamentos antihipertensivos), enfermedad pulmonar crónica que requiere oxígeno, trastornos hemorrágicos conocidos, enfermedades endocrinas no controladas, estado mental alterado o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del protocolo
5. Enfermedad cardíaca o pulmonar significativa definida por la Clase III o IV de la New York Heart Association, antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia inestable significativa o evidencia de isquemia en el ECG
6. Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento actual (menos de 28 días desde la última radiación craneal o desde el último uso de esteroides)
7. Curación o herida(s) abierta(s)
8. Falta de recuperación de AA previos a grado ≤1 de gravedad (excepto alopecia o linfopenia) debido a medicamentos administrados antes de la primera dosis del fármaco del estudio
9. Cualquier otra condición o hallazgo (incluida la situación social) que, en opinión del investigador, pueda hacer que el sujeto corra un riesgo excesivo de complicaciones del tratamiento o que no pueda proporcionar información de resultados evaluable.
10. Mujeres embarazadas o lactantes
11. Alergia conocida a cualquiera de los componentes de la formulación de PT01