Une étude ouverte de phase I pour les sujets atteints de tumeurs malignes avancées (PT01)

Critère d'intégration:

Les sujets éligibles doivent avoir / être:

1. Capable de comprendre et de signer volontairement un formulaire de consentement éclairé (ICF)
2. Hommes et femmes adultes ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
3. Malignités solides avancées pour lesquelles aucun traitement standard n'est disponible. Les sujets chez qui le traitement standard disponible est contre-indiqué peuvent être éligibles.

4. Pour la phase d'expansion de dose :

   • Groupe d'expansion A : mélanome cutané malin cutané non résécable localement avancé ou métastatique (AJCC stade IIIB, IIIC ou IV) confirmé histologiquement pour lequel aucun traitement standard n'est adapté.

5. Au moins 1 site mesurable de la maladie tel que défini selon les critères RECIST v1.1 (phase d'expansion de la dose) ou maladie évaluable (phase d'escalade de la dose uniquement)
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
7. Espérance de vie > 12 semaines

8. État hématologique adéquat dans les 28 jours précédant l'administration, démontré par le fait de ne pas nécessiter de soutien transfusionnel ou de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) pour maintenir :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 109/L
   • Numération plaquettaire ≥100 × 109/L
   • Hémoglobine ≥90 g/L

9. Fonction hépatique adéquate démontrée par :

   • Bilirubine sérique <2 × la limite supérieure de la normale (LSN)
   • Aspartate transaminase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LSN ou ≤ 5 × LSN chez les sujets présentant des métastases hépatiques
   • Gamma-glutamyl transférase ≤ 5 × LSN Athenex, Inc. Confidentiel Page 9 Final v2.0_17 juin 2019 Protocole d'étude clinique_Amendement 01 ATX-PT01-001
   • Phosphatase alcaline ≤ 3 × LSN ou ≤ 5 × LSN si des métastases osseuses ou hépatiques sont présentes
10. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance estimée de la créatinine ≥ 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault
11. Temps de prothrombine (TP) (ou rapport normalisé international [INR]) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN ou dans la plage thérapeutique prévue dans les 72 heures avant la première dose du médicament à l'étude chez les sujets recevant un traitement anticoagulant
12. Disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement et aux tests de laboratoire
13. Absence de toute autre tumeur maligne active ou traitée au cours des 3 dernières années, à l'exception de la néoplasie cervicale intraépithéliale et des cancers de la peau autres que les mélanomes (carcinomes basocellulaires et épidermoïdes)
14. Les hommes qui sont stériles (y compris la vasectomie confirmée par l'analyse du sperme post-vasectomie) OU acceptent d'utiliser un préservatif avec un spermicide et de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de PT01
15. Les sujets féminins doivent être ménopausés (> 12 mois sans règles) ou stériles chirurgicalement (c'est-à-dire par hystérectomie et / ou ovariectomie bilatérale) ou doivent utiliser une contraception très efficace (c'est-à-dire contraceptifs oraux, dispositif intra-utérin, méthode à double barrière de préservatif et spermicide) et accepter de continuer à utiliser la contraception pendant 90 jours après leur dernière dose de PT01
16. Les sujets en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et dans les 72 heures précédant la première dose
17. Veines périphériques de l'avant-bras adaptées à l'accès veineux, y compris la canulation pour la perfusion de PT01 et le prélèvement sanguin multiple

Critère d'exclusion:

Les sujets éligibles ne doivent pas avoir / être:

1. A déjà reçu un traitement à l'arginase ou à l'arginine déiminase

2. Traitement anticancéreux récent défini par :

   • Chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie et anticorps monoclonaux (mais à l'exclusion de la nitrosourée, de la mitomycine-C, de la thérapie ciblée) ≤ 28 jours avant le début du médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie jusqu'au grade ≤ 1 (National Cancer Institute [ NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03) sauf pour les sujets souffrant d'alopécie ; les sujets recevant des agonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante peuvent être considérés pour l'inscription après discussion avec le promoteur
   • Dernière administration de nitrosourée ou de mitomycine-C ≤ 42 jours avant le début du médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie jusqu'au grade ≤ 1
   • Thérapie ciblée (par exemple, sunitinib, sorafenib, pazopanib) ≤ 14 jours avant le début du médicament à l'étude, ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie jusqu'au grade ≤ 1
   • Radiothérapie ≤ 28 jours avant le début du médicament à l'étude ou ≤ 14 jours avant le début du médicament à l'étude dans le cas d'une radiothérapie localisée (par exemple, à des fins analgésiques ou pour des lésions lytiques à risque de fracture) ou qui n'ont pas récupéré des toxicités de la radiothérapie jusqu'au grade ≤ 1
3. - Avoir subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, intrathoracique, intra-abdominale ou intra-pelvienne), une biopsie ouverte ou une blessure traumatique importante ≤ 28 jours avant le début du traitement à l'étude ; sujets ayant subi des interventions mineures, des biopsies percutanées ou la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire ≤ 7 jours avant le début du médicament à l'étude ; ou sujets qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle procédure ou blessure
4. Maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection grave en cours ou active hypertension artérielle non contrôlée (> 160/100 mm Hg sous antihypertenseurs), maladie pulmonaire chronique nécessitant de l'oxygène, troubles hémorragiques connus, maladies endocriniennes non contrôlées, état mental altéré ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences du protocole
5. Maladie cardiaque ou pulmonaire importante définie par la classe III ou IV de la New York Heart Association, antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude, arythmie instable importante ou preuve d'ischémie à l'ECG
6. Métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées nécessitant un traitement actuel (moins de 28 jours depuis la dernière radiothérapie crânienne ou depuis la dernière utilisation de stéroïdes)
7. Cicatrisation ou plaie(s) ouverte(s)
8. Absence de récupération des EI antérieurs à un degré de gravité ≤ 1 (à l'exception de l'alopécie ou de la lymphopénie) en raison de médicaments administrés avant la première dose du médicament à l'étude
9. Toute autre condition ou constatation (y compris la situation sociale) qui, de l'avis de l'investigateur, peut rendre le sujet soit à risque excessif de complications du traitement, soit incapable de fournir des informations évaluables sur les résultats
10. Femmes enceintes ou allaitantes
11. Allergie connue à l'un des composants de la formulation de PT01