Uno studio di fase I in aperto per soggetti con tumori maligni avanzati (PT01)

Criterio di inclusione:

I soggetti idonei devono avere/essere:

1. In grado di comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato (ICF)
2. Adulti di sesso maschile e femminile di età ≥18 anni al momento del consenso informato
3. Neoplasie solide avanzate per le quali non è disponibile alcuna terapia standard. Possono essere ammissibili i soggetti per i quali la terapia standard disponibile è controindicata.

4. Per la fase di espansione della dose:

   • Gruppo di espansione A: melanoma cutaneo maligno non resecabile localmente avanzato o metastatico (stadio AJCC IIIB, IIIC o IV) confermato istologicamente per il quale non è adatta alcuna terapia standard.

5. Almeno 1 sito di malattia misurabile come definito dai criteri RECIST v1.1 (fase di espansione della dose) o malattia valutabile (solo fase di escalation della dose)
6. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
7. Aspettativa di vita > 12 settimane

8. Adeguato stato ematologico entro 28 giorni prima della somministrazione, come dimostrato dal non richiedere supporto trasfusionale o fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) per mantenere:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/L
   • Conta piastrinica ≥100 × 109/L
   • Emoglobina ≥90 g/L

9. Funzionalità epatica adeguata come dimostrata da:

   • Bilirubina sierica <2 × il limite superiore della norma (ULN)
   • Aspartato transaminasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 × ULN o ≤5 × ULN in soggetti con metastasi epatiche
   • Gamma-glutamil transferasi ≤5 × ULN Athenex, Inc. Riservato Pagina 9 Finale v2.0_17 giugno 2019 Protocollo dello studio clinico_Emendamento 01 ATX-PT01-001
   • Fosfatasi alcalina ≤3 × ULN o ≤5 × ULN se sono presenti metastasi ossee o epatiche
10. Creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN o clearance della creatinina stimata ≥50 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
11. Tempo di protrombina (PT) (o rapporto internazionale normalizzato [INR]) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN o entro l'intervallo terapeutico previsto entro 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio in soggetti sottoposti a terapia anticoagulante
12. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio
13. Assenza di qualsiasi altro tumore maligno attivo o trattato negli ultimi 3 anni, ad eccezione della neoplasia intraepiteliale cervicale e dei tumori cutanei non melanoma (carcinoma a cellule basali e a cellule squamose)
14. Uomini che sono sterili (inclusa la vasectomia confermata dall'analisi del seme post vasectomia) OPPURE accettano di utilizzare un preservativo con spermicida e di non donare lo sperma durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di PT01
15. I soggetti di sesso femminile devono essere in postmenopausa (> 12 mesi senza mestruazioni) o chirurgicamente sterili (ad es. mediante isterectomia e/o ovariectomia bilaterale) o devono utilizzare contraccettivi altamente efficaci (ad es. contraccettivi orali, dispositivo intrauterino, metodo a doppia barriera di preservativo e spermicida) e accetta di continuare l'uso della contraccezione per 90 giorni dopo l'ultima dose di PT01
16. I soggetti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening ed entro 72 ore prima della prima dose
17. Vene periferiche dell'avambraccio idonee per l'accesso venoso compresa la cannulazione per l'infusione di PT01 e il prelievo di sangue multiplo

Criteri di esclusione:

I soggetti idonei non devono avere/essere:

1. - Ha ricevuto una precedente terapia con arginasi o arginina deiminasi

2. Ha ricevuto una recente terapia antitumorale definita da:

   • Chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale e anticorpi monoclonali (ma escluse nitrosourea, mitomicina-C, terapia mirata) ≤28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia a Grado≤1 (National Cancer Institute [ NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03) ad eccezione dei soggetti con alopecia; i soggetti che ricevono agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante possono essere presi in considerazione per l'arruolamento previa discussione con lo Sponsor
   • Ultima somministrazione di nitrosourea o mitomicina-C ≤42 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia al Grado ≤1
   • Terapia mirata (p. es., sunitinib, sorafenib, pazopanib) ≤14 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia al Grado ≤1
   • Radioterapia ≤28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o ≤14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio in caso di radioterapia localizzata (ad es. 1
3. - Ha subito un intervento chirurgico maggiore (ad es. intratoracico, intraddominale o intrapelvico), biopsia aperta o lesione traumatica significativa ≤28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; soggetti che hanno subito procedure minori, biopsie percutanee o posizionamento del dispositivo di accesso vascolare ≤7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio; o soggetti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura o lesione
4. Malattie concomitanti non controllate incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezioni gravi in ​​corso o attive Athenex, Inc. Confidential Page 10 Final v2.0_17 Jun 2019 Clinical Study Protocol_Amendment 01 ATX-PT01-001 che richiedono antimicrobici sistemici (entro 14 giorni prima della prima dose), ipertensione arteriosa non controllata (>160/100 mm Hg con farmaci antipertensivi), malattia polmonare cronica che richiede ossigeno, disturbi emorragici noti, malattie endocrine non controllate, stato mentale alterato o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti del protocollo
5. Malattia cardiaca o polmonare significativa definita dalla New York Heart Association Classe III o IV, anamnesi di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'inizio del farmaco in studio, aritmia instabile significativa o evidenza di ischemia all'ECG
6. Metastasi cerebrali sintomatiche o incontrollate che richiedono un trattamento attuale (meno di 28 giorni dall'ultima radiazione cranica o dall'ultimo uso di steroidi)
7. Guarigione o ferite aperte
8. Mancato recupero di eventi avversi precedenti a gravità di Grado ≤1 (eccetto alopecia o linfopenia) a causa di farmaci somministrati prima della prima dose del farmaco in studio
9. Qualsiasi altra condizione o riscontro (compresa la situazione sociale) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa rendere il soggetto a rischio eccessivo di complicanze del trattamento o non in grado di fornire informazioni valutabili sull'esito
10. Donne incinte o che allattano
11. Allergia nota a uno qualsiasi dei componenti della formulazione di PT01