Flotetuzumab zur Behandlung von rezidivierender oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie bei Kindern

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen >/= 17 kg wiegen

  • Die Gewichtsgrenze ist auf Einschränkungen zurückzuführen, die mit der Konzentration der aktuellen Arzneimittelformulierung zusammenhängen. Wenn eine neue Formulierung von Flotetuzumab verfügbar wird, um die Dosierung bei kleineren Patienten zu ermöglichen, wird das Protokoll geändert
• Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML sind geeignet. Die Patienten müssen bei einem Rezidiv eine histologische Bestätigung der Malignität haben

• Patienten mit Leukämie müssen >/= M2 Knochenmark nach Morphologie und/oder Durchflusszytometrie und eine der folgenden Eigenschaften haben:

  • Zweiter oder größerer Rückfall
  • Refraktär nach 2 oder mehr Chemotherapiezyklen
  • Erster Rückfall nach primärer Chemotherapie-refraktärer Erkrankung
  • Erster Rückfall nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT)

• Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS):

  • Die Patienten müssen den Status von CNS1 haben und dürfen keine klinischen Anzeichen oder neurologischen Symptome aufweisen, die auf eine ZNS-Leukämie hindeuten, wie z. B. Schädellähmung.
  • Patienten mit CNS3- oder CNS2-Status können vor Beginn der Studie eine vorausgehende intrathekale Chemotherapie erhalten, um den CNS1-Status zu erreichen.
  • Patienten mit chloromatöser ZNS-Krankheit in der Anamnese dürfen vor der Einschreibung keinen röntgenologischen Nachweis der Erkrankung haben.
• Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert.
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus haben, der den Scores der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 entspricht. Verwenden Sie Karnofsky für Patienten > 16 Jahre und Lansky für Patienten =/< 16 Jahre. Verwenden Sie eine geeignete Punktzahl für die Studienpopulation. HINWEIS: Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungspunktzahl als gehfähig betrachtet.

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Therapien erholt haben und die folgende Mindestdauer der vorherigen Anti-Krebs-gerichteten Therapie vor der Aufnahme erfüllen. Wenn nach dem erforderlichen Zeitrahmen die numerischen Zulassungskriterien erfüllt sind, z. B. Blutbildkriterien, gilt der Patient als ausreichend genesen.

  • Zytotoxische Chemotherapie oder andere Antikrebsmittel, die bekanntermaßen myelosuppressiv sind.

    • >/= 14 Tage müssen nach Abschluss einer anderen zytotoxischen Therapie mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff vergangen sein. Darüber hinaus müssen sich die Patienten vollständig von allen akuten toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie erholt haben.

      • HINWEIS: Es wird empfohlen, die Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff >/= 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie abzusetzen. Bei Patienten, die Cytarabin, Methotrexat und/oder Hydrocortison intrathekal erhalten haben, ist keine Wartezeit erforderlich.
  • Antikrebsmittel, von denen nicht bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind (z. B. nicht verbunden mit reduzierten Thrombozyten- oder absoluten Neutrophilenzahlen [ANC]): >/= 7 Tage nach der letzten Dosis des Mittels.
  • Antikörper: >/= 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad =/< 1 zurückgegangen sein.
  • Kortikosteroide: Bei Anwendung zur Beeinflussung von Nebenwirkungen des Immunsystems im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie müssen >/= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein.
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: >/= 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Pegfilgrastim) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung und dem studienbeauftragen Forschungskoordinator abzustimmen.
  • Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren): >/= 21 Tage nach Beendigung von Interleukinen, Interferon oder Zytokinen (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren).

  • Stammzellinfusionen (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung [SHT]):

    • Allogene (nicht autologe) Knochenmark- oder Stammzelltransplantation oder Stammzellverstärkung: >/= 84 Tage nach der Infusion und kein Hinweis auf Graft-versus-Host-Disease (GVHD)
    • Spender-Leukozyten-Infusion: >/= 42 Tage
    • Autologe Stammzellinfusion einschließlich Boost-Infusion: >/= 42 Tage
  • Zelltherapie: >/= 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Zelltherapie (z. modifizierte T-Zellen, natürliche Killerzellen [NK], dendritische Zellen usw.)
  • Strahlentherapie (XRT)/externe Bestrahlung einschließlich Protonen: >/= 14 Tage nach lokaler XRT; >/= 84 Tage nach SHT, kraniospinaler XRT oder bei Bestrahlung von >/= 50 % des Beckens; >/= 42 Tage bei anderer erheblicher Bestrahlung des Knochenmarks (BM).
  • Radiopharmazeutische Therapie (z. B. radioaktiv markierter Antikörper, 131I-MIBG): >/= 42 Tage nach systemisch verabreichter radiopharmazeutischer Therapie
  • Die Patienten dürfen zuvor nicht mit Flotetuzumab behandelt worden sein.

• Thrombozytenzahl >/= 20.000/mm^3 (kann Thrombozytentransfusionen erhalten)

  • Diese Patienten dürfen nicht bekanntermaßen refraktär gegenüber Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusionen sein

• Hämoglobin >/= 8,0 g/dl zu Studienbeginn (kann Transfusionen von roten Blutkörperchen [RBC] erhalten)

  • Diese Patienten dürfen nicht bekanntermaßen refraktär gegenüber Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusionen sein.
• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >/= 70 ml/min/1,73 m^2 bzw

• Ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • Alter: Maximales Serumkreatinin (mg/dL)

    • 1 bis < 2 Jahre: männlich - 0,6; weiblich - 0,6
    • 2 bis < 6 Jahre: männlich - 0,8; weiblich - 0,8
    • 6 bis < 10 Jahre: männlich - 1; weiblich - 1
    • 10 bis < 13 Jahre: männlich - 1,2; weiblich - 1.2
    • 13 bis < 16 Jahre: männlich - 1,5; weiblich - 1.4
    • >/= 16 Jahre: männlich - 1,7; weiblich - 1.4
• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) =/< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter, unabhängig vom Ausgangswert
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alaninaminotransferase [ALT]) =/< 3 x ULN. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT unabhängig vom Ausgangswert 45 U/l.
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) (Aspartat-Aminotransferase [AST/< 3 x ULN. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT unabhängig vom Ausgangswert 50 U/l.
• Serumalbumin >/= 2 g/dl
• Verkürzungsfraktion von >/= 27 % im Echokardiogramm oder
• Ejektionsfraktion von >/= 50 % durch kontrollierte Radionuklidstudie
• Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie Antikonvulsiva einnehmen und gut eingestellt sind
• Erkrankungen des Nervensystems (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v] 5), die aus einer vorherigen Therapie resultieren, müssen =/< Grad 2 sein, mit Ausnahme des verminderten Sehnenreflexes (DTR). Jeder DTR-Grad ist förderfähig.
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlichen Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.
• Ein permanenter zentraler Zugang sollte mit einer zentralen Leitung hergestellt werden. Eine zentrale Leitung, die 2 Lumen enthält, wird bevorzugt

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen, da noch keine Informationen über menschliche fötale oder teratogene Toxizitäten vorliegen. Bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Gebärfähige Männer oder Frauen dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, für die Dauer der Studientherapie und für 12 Wochen nach Absetzen von Flotetuzumab eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Die Patienten müssen mindestens 7 Tage vor der Aufnahme keine Steroide (außer bei physiologischer Ersatzdosierung) einnehmen. Bei Anwendung zur Modifizierung unerwünschter Immunereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie müssen >/= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein.
• Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht geeignet (mit Ausnahme von Hydroxyurea, das bis 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie fortgesetzt werden kann).
• Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Wirkstoffe zur Behandlung der Graft-versus-Host-Reaktion nach einer Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Der Patient hat eine französisch-amerikanisch-britische Klassifikation (FAB) Typ M3 Leukämie (akute Promyelozytenleukämie) oder eine Identifizierung von t(15;17).
• Der Patient hat eine isolierte ZNS-Beteiligung oder einen isolierten extramedullären Rezidiv.
• Patienten mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) kommen in Frage, wenn sie eine negative HIV-Serologie und eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen.
• Patient, von dem bekannt ist, dass er eines der folgenden begleitenden genetischen Syndrome hat: Bloom-Syndrom, Ataxie-Teleangiektasie, Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachman-Syndrom oder jedes andere bekannte Knochenmarkinsuffizienzsyndrom. Patienten mit Down-Syndrom SIND für die Studie geeignet.
• Die Patienten dürfen nicht < 17 kg wiegen.
• Die Patienten dürfen zuvor keine Therapie mit einem CD123-gerichteten Antikörper oder CD123-gerichteten chimären Antigenrezeptor (CAR) T-Zellen erhalten haben.
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht förderfähig.
• Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Maus-, Hefe- oder rekombinante Proteine; Polysorbat 80; rekombinantes menschliches Serumalbumin; Benzylalkohol; oder ein in der Flotetuzumab-Arzneimittelformulierung enthaltener Hilfsstoff. Darüber hinaus sind Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Etoposid aufgetreten ist, die als wahrscheinlich im Zusammenhang mit Polysorbat 80 angesehen wird, nicht geeignet.
• Die Patienten dürfen während der Behandlung mit Flotetuzumab und für 30 Tage ab dem Datum der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Kraftfahrzeug führen oder schwere Maschinen bedienen