Flotetuzumab til behandling af pædiatrisk recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal veje >/= 17 kg

  • Vægtgrænsen skyldes begrænsninger relateret til koncentrationen af ​​den aktuelle lægemiddelformulering. Hvis en ny formulering af flotetuzumab bliver tilgængelig for at tillade dosering af mindre patienter, vil protokollen blive ændret
• Patienter med tilbagevendende eller refraktær AML er kvalificerede. Patienter skal have histologisk verifikation af malignitet ved tilbagefald

• Patienter med leukæmi skal have >/= M2 marv ved morfologi og/eller flowcytometri og en af ​​følgende:

  • Andet eller større tilbagefald
  • Refraktær efter 2 eller flere kemoterapicyklusser
  • Første tilbagefald efter primær kemoterapi-refraktær sygdom
  • Første tilbagefald efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT)

• Sygdom i centralnervesystemet (CNS):

  • Patienter skal have status som CNS1 og ingen kliniske tegn eller neurologiske symptomer, der tyder på CNS leukæmi, såsom kraniel parese.
  • Patienter med CNS3- eller CNS2-status kan modtage forudgående intratekal kemoterapi for at opnå CNS1-status før studiestart.
  • Patienter med en historie med CNS chloromatøs sygdom skal ikke have nogen radiografisk tegn på sygdom før indskrivning.
• Patientens aktuelle sygdomstilstand skal være en, for hvilken der ikke er nogen kendt helbredende terapi eller terapi, der er bevist at forlænge overlevelsen med en acceptabel livskvalitet.
• Patienter skal have en præstationsstatus svarende til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score på 0, 1 eller 2. Brug Karnofsky til patienter > 16 år og Lansky til patienter =/< 16 år. Brug passende score for undersøgelsespopulationen. BEMÆRK: Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore.

• Patienter skal være fuldt ud restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancer-terapi og skal opfylde følgende minimumsvarighed fra tidligere anti-cancer-rettet behandling før tilmelding. Hvis efter den krævede tidsramme, de numeriske berettigelseskriterier er opfyldt, f.eks. blodtællingskriterier, anses patienten for at være kommet sig tilstrækkeligt.

  • Cytotoksisk kemoterapi eller andre anticancermidler, der vides at være myelosuppressive.

    • >/= Der skal være gået 14 dage efter afslutning af anden cytotoksisk behandling med undtagelse af hydroxyurinstof. Derudover skal patienterne være helt restituerede efter alle akutte toksiske virkninger af tidligere behandling.

      • BEMÆRK: Cytoreduktion med hydroxyurinstof anbefales at seponeres >/= 24 timer før påbegyndelse af protokolbehandling. Der kræves ingen ventetid for patienter, der har fået intratekal cytarabin, methotrexat og/eller hydrocortison.
  • Anticancermidler, der ikke vides at være myelosuppressive (f.eks. ikke forbundet med reduceret blodplade- eller absolut neutrofiltal [ANC]): >/= 7 dage efter den sidste dosis af middel.
  • Antistoffer: >/= 21 dage skal være gået fra infusion af sidste dosis antistof, og toksicitet relateret til tidligere antistofbehandling skal genfindes til grad =/< 1.
  • Kortikosteroider: Hvis de bruges til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået >/= 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid.
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: >/= 14 dage efter den sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f. pegfilgrastim) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor. For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen og den studietildelte forskningskoordinator.
  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer): >/= 21 dage efter afslutningen af ​​interleukiner, interferon eller cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer).

  • Stamcelleinfusioner (med eller uden total kropsbestråling [TBI]):

    • Allogen (ikke-autolog) knoglemarvs- eller stamcelletransplantation eller stamcelleboost: >/= 84 dage efter infusion og ingen tegn på graft versus host disease (GVHD)
    • Donor leukocytinfusion: >/= 42 dage
    • Autolog stamcelleinfusion inklusive boost-infusion: >/= 42 dage
  • Cellulær terapi: >/= 42 dage efter afslutningen af ​​enhver form for cellulær terapi (f.eks. modificerede T-celler, naturlige dræberceller [NK], dendritiske celler osv.)
  • Strålebehandling (XRT)/ekstern strålebestråling inklusive protoner: >/= 14 dage efter lokal XRT; >/= 84 dage efter TBI, kraniospinal XRT eller hvis stråling til >/= 50 % af bækkenet; >/= 42 dage hvis anden væsentlig knoglemarvsstråling (BM).
  • Radiofarmaceutisk behandling (f.eks. radioaktivt mærket antistof, 131I-MIBG): >/= 42 dage efter systemisk administreret radiofarmaceutisk behandling
  • Patienter må ikke tidligere have været udsat for flotetuzumab.

• Blodpladetal >/= 20.000/mm^3 (kan modtage blodpladetransfusioner)

  • Disse patienter må ikke vides at være refraktære over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusion

• Hæmoglobin >/= 8,0 g/dL ved baseline (kan modtage røde blodlegemer [RBC] transfusioner)

  • Disse patienter må ikke vides at være refraktære over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusion.
• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) >/= 70 ml/min/1,73 m^2 eller

• Et serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

  • Alder: Maksimal serumkreatinin (mg/dL)

    • 1 til < 2 år: mand - 0,6; kvinde - 0,6
    • 2 til < 6 år: mand - 0,8; kvinde - 0,8
    • 6 til < 10 år: mand - 1; kvinde - 1
    • 10 til < 13 år: mand - 1,2; kvinde - 1,2
    • 13 til < 16 år: mand - 1,5; kvinde - 1,4
    • >/= 16 år: mand - 1,7; kvinde - 1,4
• Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) =/< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder uanset baseline
• Serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) (alanin aminotransferase [ALT]) =/< 3 x ULN. Til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 45 U/L uanset baseline.
• Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) (aspartataminotransferase [AST/< 3 x ULN. Til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 50 U/L uanset baseline.
• Serumalbumin >/= 2 g/dL
• Afkortningsfraktion på >/= 27% ved ekkokardiogram, eller
• Ejektionsfraktion på >/= 50 % ved gated radionuklidundersøgelse
• Patienter med krampeanfald kan indskrives, hvis de får antikonvulsiva og er velkontrollerede
• Nervesystemets lidelser (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 5) som følge af tidligere behandling skal være =/< grad 2 med undtagelse af nedsat senerefleks (DTR). Enhver karakter af DTR er berettiget.
• Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal underskrive et skriftligt informeret samtykke. Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer.
• Permanent central adgang bør etableres med en central linje. En central linje, der indeholder 2 lumen, foretrækkes

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder vil ikke deltage i denne undersøgelse, da der endnu ikke er tilgængelig information om human føtale eller teratogene toksicitet. Graviditetstest skal tages hos piger, der er postmenarkale. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale deltager muligvis ikke, medmindre de har indvilliget i at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 12 uger efter seponering af flotetuzumab.
• Patienter skal holde sig fra steroider (medmindre fysiologisk erstatningsdosering) i mindst 7 dage før indskrivning. Hvis det bruges til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået >/= 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid.
• Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede.
• Patienter, der i øjeblikket får andre anticancermidler, er ikke kvalificerede (undtagen hydroxyurinstof, som kan fortsættes indtil 24 timer før start af protokolbehandling).
• Patienter, der får cyclosporin, tacrolimus eller andre midler til behandling af graft-versus-host-sygdom efter knoglemarvstransplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg.
• Patienten har fransk-amerikansk-britisk klassifikation (FAB) type M3 leukæmi (akut promyelocytisk leukæmi) eller identifikation af t(15;17).
• Patienten har isoleret CNS-involvering eller isoleret ekstramedullært tilbagefald.
• Patienter med kendt human immundefektvirus (HIV)-infektion er berettiget, hvis han eller hun har en negativ HIV-serologi og en uopdagelig viral belastning.
• Patient kendt for at have et af følgende samtidige genetiske syndromer: Bloom-syndrom, ataksi-telangiektasi, Fanconi-anæmi, Kostmann-syndrom, Shwachman-syndrom eller ethvert andet kendt knoglemarvssvigtsyndrom. Patienter med Downs syndrom ER kvalificerede til undersøgelsen.
• Patienter må ikke veje < 17 kg.
• Patienter må ikke have modtaget tidligere behandling med et CD123-rettet antistof eller CD123-rettet kimærisk antigenreceptor (CAR) T-celler.
• Patienter, der har en ukontrolleret infektion, er ikke berettigede.
• Patienter, der tidligere har modtaget en solid organtransplantation, er ikke berettigede.
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav, er ikke kvalificerede.
• Kendt overfølsomhed over for murine, gær- eller rekombinante proteiner; polysorbat 80; rekombinant humant serumalbumin; benzylalkohol; eller ethvert hjælpestof indeholdt i flotetuzumab lægemiddelformuleringen. Derudover er de patienter, der har haft en overfølsomhedsreaktion over for etoposid, som anses for sandsynligt relateret til polysorbat 80, ikke kvalificerede.
• Patienter skal afholde sig fra at køre motorkøretøj eller betjene tunge maskiner, mens de får flotetuzumab og i 30 dage fra datoen for sidste undersøgelseslægemiddeladministration