Flotetuzumab para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda recurrente o refractaria pediátrica

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben pesar >/= 17 kg

  • El límite de peso se debe a restricciones relacionadas con la concentración de la formulación actual del fármaco. Si una nueva formulación de flotetuzumab está disponible para permitir la dosificación de pacientes más pequeños, se modificará el protocolo.
• Los pacientes con LMA recurrente o refractaria son elegibles. Los pacientes deben tener verificación histológica de malignidad en la recaída.

• Los pacientes con leucemia deben tener >/= M2 de médula por morfología y/o citometría de flujo y uno de los siguientes:

  • Segunda o mayor recaída
  • Refractario después de 2 o más ciclos de quimioterapia
  • Primera recaída tras enfermedad primaria refractaria a quimioterapia
  • Primera recaída tras trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH)

• Enfermedad del sistema nervioso central (SNC):

  • Los pacientes deben tener el estado de SNC1 y no presentar signos clínicos ni síntomas neurológicos que sugieran leucemia del SNC, como parálisis craneal.
  • Los pacientes con estado CNS3 o CNS2 pueden recibir quimioterapia intratecal previa para lograr el estado CNS1 antes de ingresar al estudio.
  • Se requiere que los pacientes con antecedentes de enfermedad cloromatosa del SNC no tengan evidencia radiográfica de enfermedad antes de la inscripción.
• El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2. Use Karnofsky para pacientes > 16 años y Lansky para pacientes =/< 16 años. Utilice la puntuación adecuada para la población de estudio. NOTA: Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena previa y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia dirigida anticancerígena anterior antes de la inscripción. Si después del período de tiempo requerido, se cumplen los criterios de elegibilidad numéricos, por ejemplo, criterios de hemograma, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente.

  • Quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos conocidos por ser mielosupresores.

    • Deben haber transcurrido >/= 14 días después de la finalización de otra terapia citotóxica a excepción de la hidroxiurea. Además, los pacientes deben haberse recuperado por completo de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anterior.

      • NOTA: Se recomienda suspender la citorreducción con hidroxiurea >/= 24 horas antes del inicio del tratamiento del protocolo. No se requiere un período de espera para los pacientes que han recibido citarabina, metotrexato y/o hidrocortisona por vía intratecal.
  • Agentes anticancerígenos de los que no se sabe que sean mielosupresores (p. ej., no asociados con recuentos reducidos de plaquetas o de neutrófilos absolutos [ANC]): >/= 7 días después de la última dosis del agente.
  • Anticuerpos: deben haber transcurrido >/= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpos, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a un grado =/< 1.
  • Corticosteroides: si se usan para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >/= 14 días desde la última dosis de corticosteroides.
  • Factores de crecimiento hematopoyético: >/= 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. pegfilgrastim) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio.
  • Interleucinas, interferones y citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético): >/= 21 días después de completar las interleucinas, interferones o citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético).

  • Infusiones de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

    • Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o células madre, o refuerzo de células madre: >/= 84 días después de la infusión y sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
    • Infusión de leucocitos de donante: >/= 42 días
    • Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: >/= 42 días
  • Terapia celular: >/= 42 días después de la finalización de cualquier tipo de terapia celular (p. células T modificadas, células asesinas naturales [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiación de haz externo que incluye protones: >/= 14 días después de la XRT local; >/= 84 días después de TBI, XRT craneoespinal o si la radiación a >/= 50% de la pelvis; >/= 42 días si hay otra radiación sustancial de médula ósea (BM)
  • Terapia radiofarmacéutica (p. ej., anticuerpo radiomarcado, 131I-MIBG): >/= 42 días después de la terapia radiofarmacéutica administrada sistémicamente
  • Los pacientes no deben haber recibido exposición previa a flotetuzumab.

• Recuento de plaquetas >/= 20 000/mm^3 (puede recibir transfusiones de plaquetas)

  • Estos pacientes no deben ser refractarios a la transfusión de glóbulos rojos o plaquetas.

• Hemoglobina >/= 8,0 g/dl al inicio (pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos [RBC])

  • Estos pacientes no deben ser refractarios a la transfusión de glóbulos rojos o plaquetas.
• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >/= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 o

• Una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

  • Edad: creatinina sérica máxima (mg/dL)

    • 1 a < 2 años: masculino - 0,6; femenino - 0.6
    • 2 a < 6 años: masculino - 0,8; femenino - 0.8
    • 6 a < 10 años: masculino - 1; femenino - 1
    • 10 a < 13 años: masculino - 1,2; femenino - 1.2
    • 13 a < 16 años: masculino - 1,5; femenino - 1.4
    • >/= 16 años: masculino - 1,7; femenino - 1.4
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =/< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad independientemente de la línea de base
• Glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) =/< 3 x LSN. A los fines de este estudio, el ULN para SGPT es de 45 U/L, independientemente de la línea de base.
• Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST/< 3 x ULN. A los efectos de este estudio, el ULN para SGPT es de 50 U/L independientemente de la línea de base.
• Albúmina sérica >/= 2 g/dL
• Fracción de acortamiento de >/= 27% por ecocardiograma, o
• Fracción de eyección de >/= 50 % mediante estudio de radionúclidos sincronizados
• Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si toman anticonvulsivos y están bien controlados.
• Los trastornos del sistema nervioso (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] versión [v] 5) resultantes de una terapia previa deben ser =/< grado 2 con la excepción de la disminución del reflejo tendinoso (DTR). Cualquier grado de DTR es elegible.
• Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las pautas institucionales.
• El acceso central permanente debe establecerse con una línea central. Se prefiere una vía central que contenga 2 lúmenes.

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio porque aún no hay información disponible sobre toxicidad fetal o teratogénica en humanos. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz durante la terapia del estudio y durante las 12 semanas posteriores a la interrupción de flotetuzumab.
• Los pacientes deben estar sin esteroides (a menos que se trate de una dosis de reemplazo fisiológico) durante al menos 7 días antes de la inscripción. Si se usa para modificar eventos adversos inmunológicos relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >/= 14 días desde la última dosis de corticosteroides.
• Los pacientes que actualmente reciben otro fármaco en investigación no son elegibles.
• Los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles (excepto hidroxiurea, que puede continuarse hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo).
• Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para tratar la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
• El paciente tiene leucemia tipo M3 (leucemia promielocítica aguda) de clasificación franco-estadounidense-británica (FAB) o identificación de t(15;17).
• El paciente tiene afectación aislada del SNC o recidiva extramedular aislada.
• Los pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si tienen una serología de VIH negativa y una carga viral indetectable.
• Paciente con uno de los siguientes síndromes genéticos concomitantes: síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia, anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman o cualquier otro síndrome de insuficiencia de la médula ósea conocido. Los pacientes con síndrome de Down SON elegibles para el estudio.
• Los pacientes no deben pesar < 17 kg.
• Los pacientes no deben haber recibido terapia previa con un anticuerpo dirigido contra CD123 o células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido contra CD123.
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles.
• Los pacientes que hayan recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles.
• Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.
• Hipersensibilidad conocida a proteínas murinas, de levadura o recombinantes; polisorbato 80; albúmina de suero humano recombinante; alcohol de bencilo; o cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco flotetuzumab. Además, aquellos pacientes que hayan tenido una reacción de hipersensibilidad al etopósido que se considere probablemente relacionada con el polisorbato 80 no son elegibles.
• Los pacientes deben abstenerse de conducir un vehículo motorizado o manejar maquinaria pesada mientras reciben flotetuzumab y durante 30 días a partir de la fecha de la última administración del fármaco del estudio.