Флотетузумаб для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза у детей

Критерии включения:

• Пациенты должны весить >/= 17 кг

  • Ограничение веса связано с ограничениями, связанными с концентрацией текущей лекарственной формы. Если появится новая форма флотетузумаба, позволяющая дозировать пациентов меньшего роста, в протокол будут внесены поправки.
• Пациенты с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ имеют право на участие. Пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественного новообразования при рецидиве

• Пациенты с лейкемией должны иметь костный мозг >/= M2 по морфологии и/или проточной цитометрии и один из следующих признаков:

  • Второй или более рецидив
  • Рефрактерный после 2 и более циклов химиотерапии
  • Первый рецидив после первичного химиорезистентного заболевания
  • Первый рецидив после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

• Заболевания центральной нервной системы (ЦНС):

  • Пациенты должны иметь статус ЦНС1 и отсутствие клинических признаков или неврологических симптомов, указывающих на лейкемию ЦНС, таких как черепной паралич.
  • Пациенты со статусом ЦНС3 или ЦНС2 могут пройти предшествующую интратекальную химиотерапию для достижения статуса ЦНС1 до включения в исследование.
  • Пациенты с хлороматозной болезнью ЦНС в анамнезе не должны иметь рентгенологических признаков заболевания до включения в исследование.
• Текущее болезненное состояние пациента должно быть состоянием, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни.
• Состояние здоровья пациентов должно соответствовать шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2. Используйте Karnofsky для пациентов старше 16 лет и Lansky для пациентов =/< 16 лет. Используйте соответствующую оценку для исследуемой популяции. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но находятся в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки показателей работоспособности.

• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предыдущей противораковой терапии и должны пройти следующую минимальную продолжительность предшествующей направленной противораковой терапии до включения в исследование. Если по истечении требуемого периода времени числовые критерии соответствия, например, критерии анализа крови, соблюдены, пациент считается полностью выздоровевшим.

  • Цитотоксическая химиотерапия или другие противораковые средства, которые, как известно, обладают миелосупрессивным действием.

    • >/= должно пройти 14 дней после завершения другой цитотоксической терапии, за исключением гидроксимочевины. Кроме того, пациенты должны полностью восстановиться после всех острых токсических эффектов предшествующей терапии.

      • ПРИМЕЧАНИЕ. Циторедукцию с гидроксимочевиной рекомендуется прекратить >/= за 24 часа до начала протокольной терапии. Для пациентов, получивших интратекально цитарабин, метотрексат и/или гидрокортизон, периода ожидания не требуется.
  • Противораковые средства, не обладающие миелосупрессивным действием (например, не связанные со снижением количества тромбоцитов или абсолютного количества нейтрофилов [АНК]): >/= 7 дней после последней дозы препарата.
  • Антитела: >/= 21 день должен пройти с момента введения последней дозы антитела, а токсичность, связанная с предшествующей терапией антителами, должна быть восстановлена ​​до степени =/< 1.
  • Кортикостероиды: если они используются для коррекции нежелательных явлений со стороны иммунной системы, связанных с предшествующей терапией, должно пройти >/= 14 дней с момента последней дозы кортикостероидов.
  • Гемопоэтические факторы роста: >/= 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, пегфилграстим) или 7 дней для фактора роста короткого действия. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с руководителем исследования и координатором исследования, назначенным для исследования.
  • Интерлейкины, интерфероны и цитокины (кроме гемопоэтических факторов роста): >/= 21 день после завершения интерлейкинов, интерферонов или цитокинов (кроме гемопоэтических факторов роста).

  • Инфузии стволовых клеток (с или без тотального облучения тела [ЧМТ]):

    • Аллогенная (неаутологическая) трансплантация костного мозга или стволовых клеток, или буст-терапия стволовыми клетками: >/= 84 дня после инфузии и отсутствие признаков реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
    • Инфузия донорских лейкоцитов: >/= 42 дня
    • Инфузия аутологичных стволовых клеток, включая бустерную инфузию: >/= 42 дня
  • Клеточная терапия: >/= 42 дня после завершения любого типа клеточной терапии (например, модифицированные Т-клетки, естественные клетки-киллеры [NK], дендритные клетки и т. д.)
  • Лучевая терапия (XRT)/дистанционное лучевое облучение, включая протоны: >/= 14 дней после локальной XRT; >/= 84 дня после ЧМТ, краниоспинальной рентгенографии или при облучении >/= 50% таза; >/= 42 дня, если другое существенное облучение костного мозга (BM)
  • Радиофармацевтическая терапия (например, антитела с радиоактивной меткой, 131I-MIBG): >/= 42 дня после системного введения радиофармацевтической терапии
  • Пациенты не должны ранее подвергаться воздействию флотетузумаба.

• Количество тромбоцитов >/= 20 000/мм^3 (можно переливание тромбоцитов)

  • Не должно быть известно, что эти пациенты рефрактерны к переливанию эритроцитов или тромбоцитов.

• Гемоглобин >/= 8,0 г/дл на исходном уровне (можно получить переливание эритроцитов [эритроцитов])

  • Не должно быть известно, что эти пациенты невосприимчивы к переливанию эритроцитов или тромбоцитов.
• Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) >/= 70 мл/мин/1,73 м^2 или

• Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола:

  • Возраст: Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)

    • от 1 до < 2 лет: мальчики - 0,6; женский - 0,6
    • от 2 до < 6 лет: мужчины - 0,8; женский - 0,8
    • от 6 до < 10 лет: мальчики - 1; женский - 1
    • от 10 до < 13 лет: мужчины - 1,2; женский - 1,2
    • от 13 до < 16 лет: мужчины - 1,5; женский - 1,4
    • >/= 16 лет: мужчины - 1,7; женский - 1,4
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) =/< 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста независимо от исходного уровня
• Сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) =/< 3 x ULN. Для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 ЕД/л независимо от исходного уровня.
• Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) (аспартатаминотрансфераза [АСТ/< 3 x ULN. Для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 50 ЕД/л независимо от исходного уровня.
• Сывороточный альбумин >/= 2 г/дл
• Фракция укорочения>/= 27% по эхокардиограмме или
• Фракция выброса >/= 50 % по данным исследования радионуклидов
• Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они принимают противосудорожные препараты и хорошо контролируются.
• Нарушения нервной системы (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия [v] 5), возникшие в результате предшествующей терапии, должны быть =/< степени 2, за исключением снижения сухожильного рефлекса (DTR). Любой уровень DTR имеет право.
• Все пациенты и/или их родители или законные представители должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.
• Постоянный центральный доступ должен быть обеспечен центральной линией. Предпочтительна центральная линия, содержащая 2 просвета.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование, поскольку пока нет доступной информации о токсичности для человеческого плода или тератогенной токсичности. Тесты на беременность должны быть получены у девочек в постменархальном периоде. Мужчины или женщины с репродуктивным потенциалом не могут участвовать, если они не дали согласия на использование эффективного метода контрацепции в течение всего периода исследуемой терапии и в течение 12 недель после прекращения приема флотетузумаба.
• Пациенты должны отказаться от стероидов (за исключением физиологических заместительных доз) в течение как минимум 7 дней до включения в исследование. Если препарат используется для коррекции нежелательных явлений со стороны иммунной системы, связанных с предшествующей терапией, должно пройти >/= 14 дней с момента введения последней дозы кортикостероидов.
• Пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не имеют права.
• Пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые препараты, не соответствуют критериям (за исключением гидроксимочевины, прием которой можно продолжать за 24 часа до начала терапии по протоколу).
• Пациенты, получающие циклоспорин, такролимус или другие препараты для лечения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга, не могут участвовать в этом исследовании.
• У пациента лейкемия М3 типа по франко-американо-британской классификации (FAB) (острый промиелоцитарный лейкоз) или идентификация t(15;17).
• У пациента изолированное поражение ЦНС или изолированный экстрамедуллярный рецидив.
• Пациент с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) имеет право на участие, если у него или нее отрицательный серологический анализ на ВИЧ и неопределяемая вирусная нагрузка.
• Известно, что у пациента имеется один из следующих сопутствующих генетических синдромов: синдром Блума, атаксия-телеангиэктазия, анемия Фанкони, синдром Костмана, синдром Швахмана или любой другой известный синдром недостаточности костного мозга. Пациенты с синдромом Дауна имеют право на участие в исследовании.
• Пациенты не должны весить < 17 кг.
• Пациенты не должны получать предшествующую терапию CD123-направленным антителом или CD123-направленным химерным антигенным рецептором (CAR) Т-клетками.
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права.
• Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию паренхиматозных органов, не имеют права.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.
• Известная гиперчувствительность к мышиным, дрожжевым или рекомбинантным белкам; полисорбат 80; рекомбинантный сывороточный альбумин человека; бензиловый спирт; или любое вспомогательное вещество, содержащееся в лекарственной форме флотетузумаба. Кроме того, те пациенты, у которых была реакция гиперчувствительности на этопозид, которая считается вероятно связанной с полисорбатом 80, не имеют права.
• Пациенты должны воздерживаться от вождения автомобиля или работы с тяжелыми механизмами во время приема флотетузумаба и в течение 30 дней с даты последнего приема исследуемого препарата.