Flotetuzumab w leczeniu nawracającej lub opornej na leczenie ostrej białaczki szpikowej u dzieci

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą ważyć >/= 17 kg

  • Limit wagowy wynika z ograniczeń związanych ze stężeniem aktualnej formulacji leku. Jeśli nowy preparat flotetuzumabu stanie się dostępny, aby umożliwić dawkowanie mniejszym pacjentom, protokół zostanie zmieniony
• Kwalifikują się pacjenci z nawracającą lub oporną na leczenie AML. Pacjenci muszą mieć histologiczną weryfikację złośliwości w momencie nawrotu

• Pacjenci z białaczką muszą mieć szpik >/= M2 na podstawie morfologii i/lub cytometrii przepływowej oraz jedno z poniższych badań:

  • Drugi lub większy nawrót
  • Oporny na leczenie po 2 lub więcej cyklach chemioterapii
  • Pierwszy nawrót po pierwotnej chorobie opornej na chemioterapię
  • Pierwszy nawrót po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT)

• Choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN):

  • Pacjenci muszą mieć stan OUN1 i brak objawów klinicznych lub objawów neurologicznych sugerujących białaczkę OUN, takich jak porażenie czaszki.
  • Pacjenci ze statusem CNS3 lub CNS2 mogą otrzymać wcześniejszą chemioterapię dokanałową w celu uzyskania statusu CNS1 przed włączeniem do badania.
  • Pacjenci z chorobą chlorowatą ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie muszą przed włączeniem do badania nie mieć radiograficznych dowodów choroby.
• Obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, dla którego nie jest znana terapia lecznicza lub terapia, której udowodniono, że przedłuża przeżycie z akceptowalną jakością życia.
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności odpowiadający punktacji Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2. Karnofsky'ego należy używać u pacjentów w wieku > 16 lat i Lansky'ego w przypadku pacjentów w wieku =/< 16 lat. Użyj odpowiedniego wyniku dla badanej populacji. UWAGA: Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.

• Pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i przed włączeniem do badania muszą osiągnąć minimalny czas trwania wcześniejszej ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej. Jeżeli po upływie wymaganego czasu spełnione są liczbowe kryteria kwalifikacyjne, np. kryteria morfologii krwi, uznaje się, że pacjent wyzdrowiał odpowiednio.

  • Chemioterapia cytotoksyczna lub inne środki przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że mają działanie mielosupresyjne.

    • >/= Musi upłynąć 14 dni od zakończenia innej terapii cytotoksycznej z wyjątkiem hydroksymocznika. Ponadto pacjenci muszą być w pełni wyleczeni ze wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii.

      • UWAGA: Zaleca się przerwanie cytoredukcji hydroksymocznikiem >/= 24 godziny przed rozpoczęciem protokołu terapii. Okres oczekiwania nie jest wymagany w przypadku pacjentów, którzy otrzymali dooponowo cytarabinę, metotreksat i (lub) hydrokortyzon.
  • Leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, czy mają działanie mielosupresyjne (np. nie związane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub bezwzględną liczbą neutrofili [ANC]): >/= 7 dni po ostatniej dawce leku.
  • Przeciwciała: >/= 21 dni musi upłynąć od wlewu ostatniej dawki przeciwciała, a stopień toksyczności związany z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi zostać cofnięty do stopnia =/<1.
  • Kortykosteroidy: jeśli są stosowane w celu modyfikacji immunologicznych działań niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, od ostatniej dawki kortykosteroidu musi upłynąć >/= 14 dni.
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: >/= 14 dni po ostatniej dawce długo działającego czynnika wzrostu (np. pegfilgrastym) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu. W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania i koordynatorem badań przydzielonym do badania.
  • Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): >/= 21 dni po zakończeniu podawania interleukin, interferonu lub cytokin (innych niż hematopoetyczne czynniki wzrostu).

  • Infuzje komórek macierzystych (z lub bez napromieniania całego ciała [TBI]):

    • Allogeniczny (nieautologiczny) przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub dawka przypominająca komórek macierzystych: >/= 84 dni po infuzji i brak objawów choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
    • Infuzja leukocytów dawcy: >/= 42 dni
    • Infuzja autologicznych komórek macierzystych, w tym infuzja przypominająca: >/= 42 dni
  • Terapia komórkowa: >/= 42 dni po zakończeniu dowolnej terapii komórkowej (np. zmodyfikowane limfocyty T, komórki NK, komórki dendrytyczne itp.)
  • Radioterapia (XRT)/naświetlanie wiązką zewnętrzną, w tym protonami: >/= 14 dni po miejscowej XRT; >/= 84 dni po TBI, czaszkowo-rdzeniowym XRT lub w przypadku napromieniania do >/= 50% miednicy; >/= 42 dni w przypadku innego istotnego promieniowania szpiku kostnego (BM).
  • Terapia radiofarmaceutyczna (np. przeciwciało znakowane radioaktywnie, 131I-MIBG): >/= 42 dni po systemowej terapii radiofarmaceutycznej
  • Pacjenci nie mogli być wcześniej narażeni na flotetuzumab.

• Liczba płytek krwi >/= 20 000/mm^3 (może otrzymać transfuzję płytek krwi)

  • Pacjenci ci nie mogą być oporni na transfuzję krwinek czerwonych lub płytek krwi

• Hemoglobina >/= 8,0 g/dl na początku badania (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych [RBC])

  • Pacjenci ci nie mogą być oporni na transfuzję krwinek czerwonych lub płytek krwi.
• Klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) >/= 70 ml/min/1,73 m^2 lub

• Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób:

  • Wiek: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

    • 1 do < 2 lat: samiec - 0,6; kobieta - 0,6
    • 2 do < 6 lat: mężczyzna - 0,8; kobieta - 0,8
    • 6 do < 10 lat: samiec - 1; kobieta - 1
    • 10 do < 13 lat: mężczyzna - 1,2; kobieta - 1,2
    • 13 do < 16 lat: mężczyzna - 1,5; kobieta - 1,4
    • >/= 16 lat: mężczyzna - 1,7; kobieta - 1,4
• Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) =/< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku, niezależnie od wartości wyjściowej
• Stężenie transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) w surowicy (aminotransferaza alaninowa [ALT]) =/< 3 x GGN. Na potrzeby tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 j./l niezależnie od wartości wyjściowej.
• Transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy (aminotransferaza asparaginianowa [AspAT/< 3 x GGN. Na potrzeby tego badania ULN dla SGPT wynosi 50 j./l niezależnie od wartości wyjściowej.
• Albumina surowicy >/= 2 g/dl
• Frakcja skrócenia >/= 27% w badaniu echokardiograficznym lub
• Frakcja wyrzutowa >/= 50% w bramkowanym badaniu radionuklidów
• Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą być włączeni do badania, jeśli przyjmują leki przeciwdrgawkowe i są dobrze kontrolowani
• Zaburzenia układu nerwowego (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja [v] 5) wynikające z wcześniejszej terapii muszą być =/< stopnia 2, z wyjątkiem osłabienia odruchu ścięgnistego (DTR). Kwalifikuje się każdy stopień DTR.
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji.
• Należy zapewnić stały dostęp centralny z linią centralną. Preferowana jest linia środkowa zawierająca 2 lumeny

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania, ponieważ nie ma jeszcze dostępnych informacji dotyczących toksyczności dla ludzkiego płodu lub toksyczności teratogennej. U dziewcząt po menarchii należy wykonać testy ciążowe. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że wyrazili zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas trwania badanej terapii i przez 12 tygodni po odstawieniu flotetuzumabu.
• Pacjenci muszą być odstawieni od sterydów (chyba że fizjologiczne dawkowanie zastępcze) przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania. W przypadku zastosowania w celu modyfikacji immunologicznych zdarzeń niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, od ostatniej dawki kortykosteroidu musiało upłynąć >/= 14 dni.
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się.
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się (z wyjątkiem hydroksymocznika, który można kontynuować do 24 godzin przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem).
• Pacjenci otrzymujący cyklosporynę, takrolimus lub inne leki stosowane w leczeniu choroby przeszczep przeciw gospodarzowi po przeszczepie szpiku kostnego nie kwalifikują się do tego badania.
• Pacjent ma francusko-amerykańsko-brytyjską klasyfikację (FAB) białaczkę typu M3 (ostra białaczka promielocytowa) lub identyfikację t(15;17).
• U pacjenta występuje izolowane zajęcie OUN lub izolowany nawrót pozaszpikowy.
• Pacjent ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) kwalifikuje się, jeśli ma ujemny wynik badań serologicznych w kierunku HIV i niewykrywalne miano wirusa.
• Pacjent ze współistniejącym jednym z następujących zespołów genetycznych: zespół Blooma, ataksja-teleangiektazja, niedokrwistość Fanconiego, zespół Kostmanna, zespół Shwachmana lub jakikolwiek inny znany zespół niewydolności szpiku kostnego. Do badania kwalifikują się pacjenci z zespołem Downa.
• Pacjenci nie mogą ważyć < 17 kg.
• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni przeciwciałem skierowanym przeciwko CD123 ani chimerycznym receptorem antygenu (CAR) skierowanym przeciwko CD123.
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządu miąższowego, nie kwalifikują się.
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się.
• Znana nadwrażliwość na białka mysie, drożdżowe lub rekombinowane; polisorbat 80; rekombinowana albumina surowicy ludzkiej; alkohol benzylowy; lub dowolną substancję pomocniczą zawartą w preparacie leku flotetuzumabu. Ponadto nie kwalifikują się pacjenci, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości na etopozyd, którą uważa się za prawdopodobnie związaną z polisorbatem 80.
• Pacjenci muszą powstrzymać się od prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania ciężkich maszyn podczas przyjmowania flotetuzumabu i przez 30 dni od daty ostatniego podania badanego leku