Flotetuzumab voor de behandeling van terugkerende of refractaire acute myeloïde leukemie bij kinderen

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten >/= 17 kg wegen

  • De gewichtslimiet is het gevolg van beperkingen die verband houden met de concentratie van de huidige geneesmiddelformulering. Als er een nieuwe formulering van flotetuzumab beschikbaar komt om dosering aan kleinere patiënten mogelijk te maken, zal het protocol worden aangepast
• Patiënten met recidiverende of refractaire AML komen in aanmerking. Patiënten moeten histologische verificatie hebben van maligniteit bij terugval

• Patiënten met leukemie moeten >/= M2-merg hebben volgens morfologie en/of flowcytometrie en een van de volgende:

  • Tweede of grotere terugval
  • Refractair na 2 of meer chemotherapiecycli
  • Eerste terugval na primaire chemotherapie-refractaire ziekte
  • Eerste terugval na hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT)

• Ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS):

  • Patiënten moeten de status van CNS1 hebben en mogen geen klinische tekenen of neurologische symptomen hebben die wijzen op CZS-leukemie, zoals craniale parese.
  • Patiënten met CNS3- of CNS2-status kunnen vooraf intrathecale chemotherapie krijgen om de CNS1-status te bereiken voordat ze aan de studie beginnen.
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van chloromateuze ziekte van het CZS mogen voorafgaand aan inschrijving geen radiografisch bewijs van ziekte hebben.
• De huidige ziektetoestand van de patiënt moet er een zijn waarvoor geen curatieve therapie bekend is of een therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt met een aanvaardbare kwaliteit van leven.
• Patiënten moeten een prestatiestatus hebben die overeenkomt met de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-scores van 0, 1 of 2. Gebruik Karnofsky voor patiënten > 16 jaar en Lansky voor patiënten =/< 16 jaar. Gebruik de juiste score voor de onderzoekspopulatie. OPMERKING: Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden beschouwd als ambulant voor het beoordelen van de prestatiescore.

• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën en moeten voorafgaand aan inschrijving voldoen aan de volgende minimale duur van eerdere antikankergerichte therapie. Als na het vereiste tijdsbestek aan de numerieke geschiktheidscriteria is voldaan, bijvoorbeeld de criteria voor het bloedbeeld, wordt de patiënt geacht voldoende te zijn hersteld.

  • Cytotoxische chemotherapie of andere middelen tegen kanker waarvan bekend is dat ze myelosuppressief zijn.

    • >/= Er moeten 14 dagen zijn verstreken na voltooiing van andere cytotoxische therapie, met uitzondering van hydroxyurea. Bovendien moeten patiënten volledig hersteld zijn van alle acute toxische effecten van eerdere therapie.

      • OPMERKING: Cytoreductie met hydroxyurea wordt aanbevolen om >/= 24 uur vóór aanvang van de protocoltherapie te worden gestaakt. Er is geen wachttijd vereist voor patiënten die intrathecaal cytarabine, methotrexaat en/of hydrocortison hebben gekregen.
  • Middelen tegen kanker waarvan niet bekend is dat ze myelosuppressief zijn (bijv. niet geassocieerd met een verlaagd aantal bloedplaatjes of het absolute aantal neutrofielen [ANC]): >/= 7 dagen na de laatste dosis van het middel.
  • Antilichamen: er moeten >/= 21 dagen zijn verstreken na de infusie van de laatste dosis antilichaam en de toxiciteit gerelateerd aan eerdere antilichaamtherapie moet zijn hersteld tot graad =/< 1.
  • Corticosteroïden: indien gebruikt om immuunbijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapie te wijzigen, moeten >/= 14 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis corticosteroïden.
  • Hematopoëtische groeifactoren: >/= 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. pegfilgrastim) of 7 dagen voor kortwerkende groeifactor. Voor middelen waarvan bekend is dat er bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient te worden overlegd met de studievoorzitter en de studietoegewezen onderzoekscoördinator.
  • Interleukinen, interferonen en cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren): >/= 21 dagen na voltooiing van interleukinen, interferon of cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren).

  • Stamcelinfusies (met of zonder totale lichaamsbestraling [TBI]):

    • Allogene (niet-autologe) beenmerg- of stamceltransplantatie, of stamcelboost: >/= 84 dagen na infusie en geen bewijs van graft-versus-hostziekte (GVHD)
    • Donorleukocyteninfusie: >/= 42 dagen
    • Autologe stamcelinfusie inclusief boostinfusie: >/= 42 dagen
  • Cellulaire therapie: >/= 42 dagen na voltooiing van elk type cellulaire therapie (bijv. gemodificeerde T-cellen, natural killer [NK]-cellen, dendritische cellen, enz.)
  • Bestralingstherapie (XRT)/externe bestraling inclusief protonen: >/= 14 dagen na lokale XRT; >/= 84 dagen na TBI, craniospinale XRT of bij bestraling tot >/= 50% van het bekken; >/= 42 dagen indien andere substantiële beenmergbestraling (BM).
  • Radiofarmaceutische therapie (bijv. radioactief gemerkt antilichaam, 131I-MIBG): >/= 42 dagen na systemisch toegediende radiofarmaceutische therapie
  • Patiënten mogen niet eerder zijn blootgesteld aan flotetuzumab.

• Aantal bloedplaatjes >/= 20.000/mm^3 (kan bloedplaatjestransfusies krijgen)

  • Van deze patiënten mag niet bekend zijn dat ze refractair zijn voor transfusie van rode bloedcellen of bloedplaatjes

• Hemoglobine >/= 8,0 g/dL bij aanvang (kan transfusies van rode bloedcellen [RBC] krijgen)

  • Van deze patiënten mag niet bekend zijn dat ze refractair zijn voor transfusie van rode bloedcellen of bloedplaatjes.
• Creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >/= 70 ml/min/1,73 m^2 of

• Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

  • Leeftijd: Maximale serumcreatinine (mg/dL)

    • 1 tot < 2 jaar: man - 0,6; vrouw - 0,6
    • 2 tot < 6 jaar: man - 0,8; vrouw - 0,8
    • 6 tot < 10 jaar: man - 1; vrouwelijk - 1
    • 10 tot < 13 jaar: man - 1,2; vrouwelijk - 1.2
    • 13 tot < 16 jaar: man - 1,5; vrouwelijk - 1.4
    • >/= 16 jaar: man - 1,7; vrouwelijk - 1.4
• Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) =/< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd ongeacht baseline
• Serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) (alanineaminotransferase [ALT]) =/< 3 x ULN. Voor het doel van deze studie is de ULN voor SGPT 45 E/L, ongeacht de basislijn.
• Serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) (aspartaataminotransferase [AST/< 3 x ULN. Voor het doel van deze studie is de ULN voor SGPT 50 E/L ongeacht de basislijn.
• Serumalbumine >/= 2 g/dL
• Verkortingsfractie van >/= 27% door echocardiogram, of
• Ejectiefractie van >/= 50% door gated radionuclide-onderzoek
• Patiënten met convulsies kunnen worden ingeschreven als ze anticonvulsiva gebruiken en goed onder controle zijn
• Zenuwstelselaandoeningen (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie [v] 5) als gevolg van eerdere therapie moeten =/< graad 2 zijn, met uitzondering van verminderde peesreflex (DTR). Elke graad van DTR komt in aanmerking.
• Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling.
• Er moet een permanente centrale toegang tot stand worden gebracht met een centrale lijn. Een centrale lijn die 2 lumen bevat heeft de voorkeur

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zullen niet deelnemen aan deze studie omdat er nog geen informatie beschikbaar is over menselijke foetale of teratogene toxiciteit. Zwangerschapstesten moeten worden afgenomen bij meisjes die postmenarchaal zijn. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van de studietherapie en gedurende 12 weken na stopzetting van flotetuzumab.
• Patiënten moeten gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving geen steroïden meer gebruiken (tenzij fysiologische vervangingsdosering). Indien gebruikt om immuunbijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapie te wijzigen, moeten er >/= 14 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis corticosteroïd.
• Patiënten die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen, komen niet in aanmerking.
• Patiënten die momenteel andere antikankermiddelen krijgen, komen niet in aanmerking (behalve hydroxyurea, dat mag worden voortgezet tot 24 uur vóór aanvang van de protocoltherapie).
• Patiënten die ciclosporine, tacrolimus of andere middelen krijgen voor de behandeling van graft-versus-hostziekte na beenmergtransplantatie komen niet in aanmerking voor deze studie.
• Patiënt heeft Frans-Amerikaans-Britse classificatie (FAB) type M3 leukemie (acute promyelocytische leukemie) of identificatie van t(15;17).
• Patiënt heeft geïsoleerde CZS-betrokkenheid of geïsoleerde extramedullaire terugval.
• Patiënt met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) komt in aanmerking als hij of zij een negatieve hiv-serologie en een ondetecteerbare viral load heeft.
• Patiënt waarvan bekend is dat hij een van de volgende bijkomende genetische syndromen heeft: Bloom-syndroom, ataxie-teleangiëctasie, Fanconi-anemie, Kostmann-syndroom, Shwachman-syndroom of een ander bekend beenmergfalensyndroom. Patiënten met het syndroom van Down KOMEN in aanmerking voor de studie.
• Patiënten mogen niet < 17 kg wegen.
• Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld met een CD123-gericht antilichaam of CD123-gerichte chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen.
• Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking.
• Patiënten die eerder een orgaantransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking.
• Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek, komen niet in aanmerking.
• Bekende overgevoeligheid voor muizen-, gist- of recombinante eiwitten; polysorbaat 80; recombinant humaan serumalbumine; benzyl alcohol; of een hulpstof in de flotetuzumab-geneesmiddelformulering. Bovendien komen patiënten die een overgevoeligheidsreactie op etoposide hebben gehad waarvan wordt aangenomen dat deze waarschijnlijk verband houdt met polysorbaat 80, niet in aanmerking.
• Patiënten moeten afzien van het besturen van een motorvoertuig of het bedienen van zware machines terwijl ze flotetuzumab krijgen en gedurende 30 dagen vanaf de datum van de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel