Flotetuzumab para o tratamento de leucemia mieloide aguda recorrente ou refratária pediátrica

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem pesar >/= 17 kg

  • O limite de peso é devido a restrições relacionadas à concentração da formulação atual do medicamento. Se uma nova formulação de flotetuzumabe estiver disponível para permitir a dosagem de pacientes menores, o protocolo será alterado
• Pacientes com LMA recorrente ou refratária são elegíveis. Os pacientes devem ter verificação histológica de malignidade na recidiva

• Pacientes com leucemia devem ter >/= medula M2 por morfologia e/ou citometria de fluxo e um dos seguintes:

  • Segunda ou maior recaída
  • Refratária após 2 ou mais ciclos de quimioterapia
  • Primeira recidiva após doença primária refratária à quimioterapia
  • Primeira recidiva após transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)

• Doença do sistema nervoso central (SNC):

  • Os pacientes devem ter o status de CNS1 e não apresentar sinais clínicos ou sintomas neurológicos sugestivos de leucemia do SNC, como paralisia craniana.
  • Pacientes com status CNS3 ou CNS2 podem receber quimioterapia intratecal antecedente para atingir o status CNS1 antes da entrada no estudo.
  • Os pacientes com história de doença cloromatosa do SNC não devem ter nenhuma evidência radiográfica da doença antes da inscrição.
• O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho correspondente às pontuações do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2. Use Karnofsky para pacientes > 16 anos de idade e Lansky para pacientes =/< 16 anos de idade. Use a pontuação apropriada para a população do estudo. NOTA: Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia dirigida anti-câncer anterior antes da inscrição. Se, após o prazo exigido, os critérios numéricos de elegibilidade forem atendidos, por exemplo, critérios de hemograma, considera-se que o paciente se recuperou adequadamente.

  • Quimioterapia citotóxica ou outros agentes anticancerígenos conhecidos por serem mielossupressores.

    • >/= 14 dias devem ter decorrido após a conclusão de outra terapia citotóxica com exceção da hidroxiureia. Além disso, os pacientes devem ter se recuperado totalmente de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anterior.

      • NOTA: Recomenda-se que a citorredução com hidroxiureia seja descontinuada >/= 24 horas antes do início da terapia de protocolo. Nenhum período de espera é necessário para pacientes que receberam citarabina intratecal, metotrexato e/ou hidrocortisona.
  • Agentes anticancerígenos não conhecidos por serem mielossupressores (por exemplo, não associados a contagem reduzida de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos [ANC]): >/= 7 dias após a última dose do agente.
  • Anticorpos: >/= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia de anticorpo anterior deve ser recuperada para grau =/< 1.
  • Corticosteróides: Se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, >/= 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteróide.
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: >/= 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado para o estudo.
  • Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): >/= 21 dias após a conclusão de interleucinas, interferon ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos).

  • Infusões de células-tronco (com ou sem irradiação corporal total [TBI]):

    • Transplante alogênico (não autólogo) de medula óssea ou células-tronco, ou reforço de células-tronco: >/= 84 dias após a infusão e nenhuma evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
    • Infusão de leucócitos do doador: >/= 42 dias
    • Infusão de células-tronco autólogas, incluindo infusão de reforço: >/= 42 dias
  • Terapia celular: >/= 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de terapia celular (ex. células T modificadas, células natural killer [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiação de feixe externo incluindo prótons: >/= 14 dias após XRT local; >/= 84 dias após TCE, XRT cranioespinal ou se radiação >/= 50% da pelve; >/= 42 dias se outra radiação substancial da medula óssea (BM)
  • Terapia radiofarmacêutica (por exemplo, anticorpo radiomarcado, 131I-MIBG): >/= 42 dias após terapia radiofarmacêutica administrada sistemicamente
  • Os pacientes não devem ter recebido exposição prévia ao flotetuzumabe.

• Contagem de plaquetas >/= 20.000/mm^3 (pode receber transfusões de plaquetas)

  • Esses pacientes não devem ser refratários à transfusão de hemácias ou plaquetas

• Hemoglobina >/= 8,0 g/dL no início do estudo (pode receber transfusões de glóbulos vermelhos [RBC])

  • Esses pacientes não devem ser refratários à transfusão de hemácias ou plaquetas.
• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >/= 70 ml/min/1,73 m^2 ou

• Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • Idade: Creatinina sérica máxima (mg/dL)

    • 1 a < 2 anos: masculino - 0,6; feminino - 0,6
    • 2 a < 6 anos: masculino - 0,8; feminino - 0,8
    • 6 a < 10 anos: masculino - 1; feminino - 1
    • 10 a < 13 anos: masculino - 1,2; feminino - 1,2
    • 13 a < 16 anos: masculino - 1,5; feminino - 1,4
    • >/= 16 anos: masculino - 1,7; feminino - 1,4
• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) =/< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade, independentemente da linha de base
• Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) =/< 3 x LSN. Para o propósito deste estudo, o LSN para SGPT é de 45 U/L independentemente da linha de base.
• Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) (aspartato aminotransferase [AST/< 3 x LSN. Para o propósito deste estudo, o LSN para SGPT é de 50 U/L independentemente da linha de base.
• Albumina sérica >/= 2 g/dL
• Fração de encurtamento >/= 27% por ecocardiograma, ou
• Fração de ejeção >/= 50% por estudo de radionuclídeo fechado
• Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem em uso de anticonvulsivantes e bem controlados
• Distúrbios do sistema nervoso (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] versão [v] 5) resultantes de terapia anterior devem ser =/< grau 2, com exceção da diminuição do reflexo do tendão (DTR). Qualquer grau de DTR é elegível.
• Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem assinar um consentimento informado por escrito. O consentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.
• O acesso central permanente deve ser estabelecido com uma linha central. Uma linha central que contém 2 lúmens é preferida

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo porque ainda não há informações disponíveis sobre toxicidade fetal ou teratogênica humana. Testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz durante a terapia do estudo e por 12 semanas após a descontinuação do flotetuzumabe.
• Os pacientes devem estar sem esteróides (a menos que dosagem de reposição fisiológica) por pelo menos 7 dias antes da inscrição. Se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, >/= 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteróide.
• Os pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental não são elegíveis.
• Os pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis (exceto hidroxiureia, que pode ser continuada até 24 horas antes do início da terapia de protocolo).
• Os pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para tratar a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo.
• O paciente tem classificação franco-americana-britânica (FAB) tipo M3 leucemia (leucemia promielocítica aguda) ou identificação de t(15;17).
• O paciente tem envolvimento isolado do SNC ou recidiva extramedular isolada.
• Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis se tiverem sorologia negativa para HIV e carga viral indetectável.
• Paciente conhecido por ter uma das seguintes síndromes genéticas concomitantes: síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia, anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman ou qualquer outra síndrome conhecida de insuficiência da medula óssea. Pacientes com síndrome de Down SÃO elegíveis para o estudo.
• Os pacientes não devem pesar < 17 kg.
• Os pacientes não devem ter recebido terapia anterior com um anticorpo direcionado a CD123 ou células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) direcionado a CD123.
• Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis.
• Os pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis.
• Os pacientes que, na opinião do investigador, não forem capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis.
• Hipersensibilidade conhecida a proteínas murinas, de levedura ou recombinantes; polissorbato 80; albumina sérica humana recombinante; Álcool benzílico; ou qualquer excipiente contido na formulação do medicamento flotetuzumabe. Além disso, os pacientes que tiveram uma reação de hipersensibilidade ao etoposídeo considerada provavelmente relacionada ao polissorbato 80 não são elegíveis.
• Os pacientes devem abster-se de dirigir um veículo motorizado ou operar máquinas pesadas enquanto estiverem recebendo flotetuzumabe e por 30 dias a partir da data da última administração do medicamento do estudo