Flotetuzumab per il trattamento della leucemia mieloide acuta ricorrente o refrattaria pediatrica

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono pesare >/= 17 kg

  • Il limite di peso è dovuto a vincoli legati alla concentrazione dell'attuale formulazione del farmaco. Se una nuova formulazione di flotetuzumab diventa disponibile per consentire il dosaggio di pazienti più piccoli, il protocollo verrà modificato
• Sono ammissibili i pazienti con LMA recidivante o refrattaria. I pazienti devono avere una verifica istologica della malignità alla recidiva

• I pazienti con leucemia devono avere midollo >/= M2 per morfologia e/o citometria a flusso e uno dei seguenti:

  • Seconda o maggiore ricaduta
  • Refrattaria dopo 2 o più cicli di chemioterapia
  • Prima recidiva dopo malattia primaria refrattaria alla chemioterapia
  • Prima ricaduta dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)

• Malattia del sistema nervoso centrale (SNC):

  • I pazienti devono avere lo stato di CNS1 e nessun segno clinico o sintomo neurologico indicativo di leucemia del SNC, come la paralisi cranica.
  • I pazienti con stato CNS3 o CNS2 possono ricevere chemioterapia intratecale antecedente per raggiungere lo stato CNS1 prima dell'ingresso nello studio.
  • I pazienti con una storia di malattia cloromatosa del SNC non devono avere evidenza radiografica della malattia prima dell'arruolamento.
• L'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile.
• I pazienti devono avere un performance status corrispondente ai punteggi ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2. Utilizzare Karnofsky per i pazienti > 16 anni e Lansky per i pazienti =/< 16 anni. Utilizzare un punteggio appropriato per la popolazione dello studio. NOTA: I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio delle prestazioni.

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento. Se dopo il periodo di tempo richiesto, i criteri numerici di ammissibilità sono soddisfatti, ad esempio, i criteri di emocromo, si considera che il paziente si sia ripreso adeguatamente.

  • Chemioterapia citotossica o altri agenti antitumorali noti per essere mielosoppressivi.

    • Devono essere trascorsi >/= 14 giorni dal completamento di altre terapie citotossiche ad eccezione dell'idrossiurea. Inoltre, i pazienti devono essersi completamente ripresi da tutti gli effetti tossici acuti della terapia precedente.

      • NOTA: Si raccomanda di interrompere la citoriduzione con idrossiurea >/= 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo. Non è richiesto alcun periodo di attesa per i pazienti che hanno ricevuto citarabina intratecale, metotrexato e/o idrocortisone.
  • Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi (ad esempio, non associati a conta piastrinica ridotta o conta assoluta dei neutrofili [ANC]): >/= 7 giorni dopo l'ultima dose di agente.
  • Anticorpi: devono essere trascorsi >/= 21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di anticorpi e la tossicità correlata alla precedente terapia anticorpale deve essere riportata al grado =/< 1.
  • Corticosteroidi: se utilizzati per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >/= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroidi.
  • Fattori di crescita ematopoietici: >/= 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. pegfilgrastim) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e con il coordinatore della ricerca assegnato allo studio.
  • Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): >/= 21 giorni dopo il completamento di interleuchine, interferone o citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici).

  • Infusioni di cellule staminali (con o senza irradiazione corporea totale [TBI]):

    • Trapianto di midollo osseo o cellule staminali allogenico (non autologo) o boost di cellule staminali: >/= 84 giorni dopo l'infusione e nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)
    • Infusione di leucociti donatori: >/= 42 giorni
    • Infusione di cellule staminali autologhe inclusa l'infusione boost: >/= 42 giorni
  • Terapia cellulare: >/= 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di terapia cellulare (es. cellule T modificate, cellule natural killer [NK], cellule dendritiche, ecc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiazione con fasci esterni inclusi protoni: >/= 14 giorni dopo XRT locale; >/= 84 giorni dopo TBI, XRT craniospinale o se radioterapia a >/= 50% del bacino; >/= 42 giorni se altre radiazioni sostanziali del midollo osseo (BM).
  • Terapia radiofarmaceutica (ad esempio, anticorpo radiomarcato, 131I-MIBG): >/= 42 giorni dopo la terapia radiofarmaceutica somministrata per via sistemica
  • I pazienti non devono aver ricevuto una precedente esposizione a flotetuzumab.

• Conta piastrinica >/= 20.000/mm^3 (può ricevere trasfusioni piastriniche)

  • Questi pazienti non devono essere refrattari alla trasfusione di globuli rossi o piastrine

• Emoglobina >/= 8,0 g/dL al basale (può ricevere trasfusioni di globuli rossi [RBC])

  • Questi pazienti non devono essere refrattari alla trasfusione di globuli rossi o piastrine.
• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >/= 70 ml/min/1,73 m^2 o

• Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • Età: creatinina sierica massima (mg/dL)

    • da 1 a < 2 anni: maschio - 0,6; femmina - 0,6
    • da 2 a < 6 anni: maschio - 0,8; femmina - 0,8
    • da 6 a < 10 anni: maschio - 1; femmina - 1
    • da 10 a < 13 anni: maschi - 1,2; femmina - 1.2
    • da 13 a < 16 anni: maschio - 1,5; femmina - 1.4
    • >/= 16 anni: maschi - 1,7; femmina - 1.4
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) =/< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età indipendentemente dal basale
• Siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) =/< 3 x ULN. Ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L indipendentemente dal basale.
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) (aspartato aminotransferasi [AST/< 3 x ULN. Ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 50 U/L indipendentemente dal basale.
• Albumina sierica >/= 2 g/dL
• Frazione di accorciamento >/= 27% mediante ecocardiogramma, o
• Frazione di eiezione >/= 50% mediante studio radionuclidico controllato
• I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti e ben controllati
• I disturbi del sistema nervoso (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v] 5) risultanti da una precedente terapia devono essere =/< grado 2 ad eccezione della diminuzione del riflesso tendineo (DTR). È ammissibile qualsiasi grado di DTR.
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto. Il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.
• L'accesso centrale permanente dovrebbe essere stabilito con una linea centrale. È preferibile una linea centrale che contenga 2 lumen

Criteri di esclusione:

• Le donne in gravidanza o che allattano non saranno inserite in questo studio perché non sono ancora disponibili informazioni sulla tossicità fetale umana o teratogena. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze dopo il menarca. Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata della terapia in studio e per 12 settimane dopo l'interruzione di flotetuzumab.
• I pazienti devono essere sospesi dagli steroidi (a meno che non venga somministrata una sostituzione fisiologica) per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento. Se utilizzato per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >/= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide.
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei.
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei (tranne l'idrossiurea, che può essere continuata fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo).
• I pazienti che stanno ricevendo ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per il trattamento della malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo non sono eleggibili per questo studio.
• Il paziente ha una leucemia di tipo M3 con classificazione franco-americana-britannica (FAB) (leucemia promielocitica acuta) o identificazione di t(15;17).
• Il paziente ha un interessamento isolato del sistema nervoso centrale o una recidiva extramidollare isolata.
• I pazienti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se hanno una sierologia HIV negativa e una carica virale non rilevabile.
• Paziente noto per avere una delle seguenti sindromi genetiche concomitanti: sindrome di Bloom, atassia-telangectasia, anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Shwachman o qualsiasi altra sindrome nota di insufficienza del midollo osseo. I pazienti con sindrome di Down SONO eleggibili per lo studio.
• I pazienti non devono pesare < 17 kg.
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia con un anticorpo diretto contro il CD123 o con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) diretto verso il CD123.
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili.
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei.
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili.
• Ipersensibilità nota a proteine ​​murine, di lievito o ricombinanti; polisorbato 80; albumina sierica umana ricombinante; alcool benzilico; o qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco flotetuzumab. Inoltre, quei pazienti che hanno avuto una reazione di ipersensibilità all'etoposide che è considerata probabilmente correlata al polisorbato 80 non sono ammissibili.
• I pazienti devono astenersi dal guidare un veicolo a motore o utilizzare macchinari pesanti durante il trattamento con flotetuzumab e per 30 giorni dalla data dell'ultima somministrazione del farmaco in studio