Flotetuzumab för behandling av pediatrisk återkommande eller refraktär akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste väga >/= 17 kg

  • Viktgränsen beror på begränsningar relaterade till koncentrationen av den aktuella läkemedelsformuleringen. Om en ny formulering av flotetuzumab blir tillgänglig för att möjliggöra dosering av mindre patienter kommer protokollet att ändras
• Patienter med återkommande eller refraktär AML är berättigade. Patienterna måste ha histologisk verifiering av malignitet vid återfall

• Patienter med leukemi måste ha >/= M2-märg enligt morfologi och/eller flödescytometri och något av följande:

  • Andra eller större återfall
  • Refraktär efter 2 eller flera kemoterapicykler
  • Första återfall efter primär kemoterapi-refraktär sjukdom
  • Första återfall efter hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT)

• Sjukdom i centrala nervsystemet (CNS):

  • Patienter måste ha status som CNS1 och inga kliniska tecken eller neurologiska symtom som tyder på CNS-leukemi, såsom kranial pares.
  • Patienter med CNS3- eller CNS2-status kan få tidigare intratekal kemoterapi för att uppnå CNS1-status innan studiestart.
  • Patienter med en historia av CNS-kloromatös sjukdom måste inte ha några radiografiska tecken på sjukdom före inskrivningen.
• Patientens nuvarande sjukdomstillstånd måste vara ett sjukdomstillstånd för vilket det inte finns någon känd kurativ terapi eller terapi som har visat sig förlänga överlevnaden med en acceptabel livskvalitet.
• Patienterna måste ha en prestationsstatus som motsvarar Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poäng på 0, 1 eller 2. Använd Karnofsky för patienter > 16 år och Lansky för patienter =/< 16 år. Använd lämplig poäng för studiepopulationen. OBS: Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

• Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi och måste uppfylla följande minimilängd från tidigare anticancerriktad terapi före inskrivning. Om efter den erforderliga tidsramen, de numeriska behörighetskriterierna är uppfyllda, t.ex. blodtalskriterier, anses patienten ha återhämtat sig adekvat.

  • Cytotoxisk kemoterapi eller andra anticancermedel som är kända för att vara myelosuppressiva.

    • >/= 14 dagar måste ha förflutit efter avslutad annan cellgiftsbehandling med undantag för hydroxiurea. Dessutom måste patienterna ha återhämtat sig helt från alla akuta toxiska effekter av tidigare behandling.

      • OBS: Cytoreduktion med hydroxiurea rekommenderas att avbrytas >/= 24 timmar före start av protokollbehandling. Ingen väntetid krävs för patienter som har fått intratekalt cytarabin, metotrexat och/eller hydrokortison.
  • Anticancermedel som inte är kända för att vara myelosuppressiva (t.ex. inte associerade med minskat antal blodplättar eller absolut antal neutrofiler [ANC]): >/= 7 dagar efter den sista dosen av medlet.
  • Antikroppar: >/= 21 dagar måste ha förflutit från infusion av den sista dosen antikropp, och toxicitet relaterad till tidigare antikroppsbehandling måste återställas till grad =/< 1.
  • Kortikosteroider: Om de används för att modifiera immunbiverkningar relaterade till tidigare behandling, måste >/= 14 dagar ha förflutit sedan senaste kortikosteroiddos.
  • Hematopoetiska tillväxtfaktorer: >/= 14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor (t.ex. pegfilgrastim) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall ska diskuteras med studieordföranden och den studietilldelade forskningssamordnaren.
  • Interleukiner, interferoner och cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer): >/= 21 dagar efter avslutad interleukiner, interferon eller cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer).

  • Stamcellsinfusioner (med eller utan total kroppsbestrålning [TBI]):

    • Allogen (icke-autolog) benmärgs- eller stamcellstransplantation, eller stamcellsförstärkning: >/= 84 dagar efter infusion och inga tecken på transplantat-mot-värdsjukdom (GVHD)
    • Donatorleukocytinfusion: >/= 42 dagar
    • Autolog stamcellsinfusion inklusive boostinfusion: >/= 42 dagar
  • Cellulär terapi: >/= 42 dagar efter fullbordandet av någon typ av cellterapi (t.ex. modifierade T-celler, naturliga mördarceller [NK], dendritiska celler, etc.)
  • Strålbehandling (XRT)/extern strålbestrålning inklusive protoner: >/= 14 dagar efter lokal XRT; >/= 84 dagar efter TBI, kraniospinal XRT eller om strålning till >/= 50 % av bäckenet; >/= 42 dagar om annan betydande benmärgsstrålning (BM).
  • Radiofarmaceutisk terapi (t.ex. radiomärkt antikropp, 131I-MIBG): >/= 42 dagar efter systemiskt administrerad radiofarmaceutisk terapi
  • Patienterna får inte ha exponering för flotetuzumab tidigare.

• Trombocytantal >/= 20 000/mm^3 (kan ta emot blodplättstransfusioner)

  • Dessa patienter får inte vara kända för att vara refraktära mot transfusion av röda blodkroppar eller blodplättar

• Hemoglobin >/= 8,0 g/dL vid baslinjen (kan få transfusioner av röda blodkroppar [RBC])

  • Dessa patienter får inte vara kända för att vara refraktära mot transfusion av röda blodkroppar eller blodplättar.
• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) >/= 70 ml/min/1,73 m^2 eller

• Ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

  • Ålder: Maximalt serumkreatinin (mg/dL)

    • 1 till < 2 år: man - 0,6; hona - 0,6
    • 2 till < 6 år: man - 0,8; hona - 0,8
    • 6 till < 10 år: man - 1; hona - 1
    • 10 till < 13 år: man - 1,2; hona - 1,2
    • 13 till < 16 år: man - 1,5; hona - 1,4
    • >/= 16 år: man - 1,7; hona - 1,4
• Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) =/< 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder oavsett baslinje
• Serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) (alaninaminotransferas [ALT]) =/< 3 x ULN. För syftet med denna studie är ULN för SGPT 45 U/L oavsett baslinje.
• Serumglutaminoxalättiksyratransaminas (SGOT) (aspartataminotransferas [AST/< 3 x ULN. För syftet med denna studie är ULN för SGPT 50 U/L oavsett baslinje.
• Serumalbumin >/= 2 g/dL
• Förkortningsfraktion på >/= 27% genom ekokardiogram, eller
• Ejektionsfraktion på >/= 50 % genom gated radionuklidstudie
• Patienter med krampanfall kan skrivas in om de får antikonvulsiva och välkontrollerade
• Störningar i nervsystemet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 5) till följd av tidigare behandling måste vara =/< grad 2 med undantag för minskad senreflex (DTR). Alla betyg av DTR är kvalificerade.
• Alla patienter och/eller deras föräldrar eller lagligt behöriga ombud måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer.
• Permanent centralt tillträde bör upprättas med en central linje. En central linje som innehåller 2 lumen är att föredra

Exklusions kriterier:

• Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att delta i denna studie eftersom det ännu inte finns någon tillgänglig information om human foster- eller teratogen toxicitet. Graviditetstest måste tas på flickor som är postmenarkala. Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod under studieterapins varaktighet och i 12 veckor efter att flotetuzumab avbrutits.
• Patienter måste vara av med steroider (såvida inte fysiologisk ersättningsdosering) i minst 7 dagar före inskrivning. Om det används för att modifiera immunbiverkningar relaterade till tidigare behandling, måste >/= 14 dagar ha förflutit sedan sista dosen av kortikosteroid.
• Patienter som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel är inte berättigade.
• Patienter som för närvarande får andra anticancerläkemedel är inte berättigade (förutom hydroxiurea, som kan fortsätta till 24 timmar innan protokollbehandlingen påbörjas).
• Patienter som får ciklosporin, takrolimus eller andra medel för att behandla graft-versus-host-sjukdom efter benmärgstransplantation är inte berättigade till denna studie.
• Patienten har fransk-amerikansk-brittisk klassificering (FAB) typ M3 leukemi (akut promyelocytisk leukemi) eller identifiering av t(15;17).
• Patienten har isolerat CNS-engagemang eller isolerat extramedullärt återfall.
• Patient med känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) är berättigad om han eller hon har en negativ HIV-serologi och en odetekterbar virusmängd.
• Patient känd för att ha något av följande samtidiga genetiska syndrom: Blooms syndrom, ataxi-telangiektasi, Fanconi-anemi, Kostmanns syndrom, Shwachmans syndrom eller något annat känt benmärgssviktsyndrom. Patienter med Downs syndrom ÄR berättigade till studien.
• Patienter får inte väga < 17 kg.
• Patienter får inte ha fått tidigare behandling med en CD123-riktad antikropp eller CD123-riktad chimär antigenreceptor (CAR) T-celler.
• Patienter som har en okontrollerad infektion är inte behöriga.
• Patienter som tidigare har fått en solid organtransplantation är inte berättigade.
• Patienter som enligt utredaren kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav är inte berättigade.
• Känd överkänslighet mot murina, jäst eller rekombinanta proteiner; polysorbat 80; rekombinant humant serumalbumin; bensylalkohol; eller något hjälpämne som finns i flotetuzumab läkemedelsformuleringen. Dessutom är de patienter som har haft en överkänslighetsreaktion mot etoposid som anses sannolikt relaterad till polysorbat 80 inte kvalificerade.
• Patienter måste avstå från att köra motorfordon eller använda tunga maskiner medan de får flotetuzumab och i 30 dagar från datumet för den senaste studieläkemedlets administrering