Nivolumab für Hochrisiko-MDS/AML-Patienten nach allogener Stammzelltransplantation mit Cyclophosphamid nach der Transplantation

Einschlusskriterien für die Erstimmatrikulation:

• Schriftliche Einverständniserklärung (ICF) gemäß den lokalen Richtlinien, unterzeichnet vom Patienten oder einem Erziehungsberechtigten vor der Durchführung von studienbezogenen Screeningverfahren (d. h. vor der Konditionierung).
• Männliche und weibliche Patienten zwischen ≥18 und ˂66 Jahren
• Patienten mit Hochrisiko-AML, definiert als: AML mit ≥5 % Knochenmarksblastlast vor allogener SZT, bei denen ≥2 Linien einer zytoreduktiven antileukämischen Therapie fehlgeschlagen sind
• Patienten mit Hochrisiko-MDS, definiert als: MDS mit ≥10 % Knochenmarkblasten vor allogener Stammzelltransplantation trotz 1 Linie vorheriger zytoreduktiver antileukämischer Behandlung mit Chemotherapie oder hypomethylierendem Mittel
• Die Patienten erhalten eine MAC MUD oder MAC haploidentische SCT, gefolgt von PTCy als Behandlung für AML oder MDS.
• Für Patienten, die eine MUD-SCT erhalten, ist ein 10/10-HLA-Match erforderlich.
• Für Patienten, die eine haploidentische SCT erhalten, ist ein HLA-Match von 5/10 oder höher erforderlich.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
• Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder

Einschlusskriterien nach SZT, vor Nivolumab-Start:

• Patienten, die eine CR nach allogener SCT erreicht haben
• Patienten mit persistierender Erkrankung nach allogener SCT
• Mehr als 50 % PB-Donor-T-Zell-Chimärismus
• Angemessene Nierenfunktion, definiert als Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min, gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Nivolumab-Dosis ein negatives Serum- oder Urin-Schwangerschaftstestergebnis haben und sich bereit erklären, die Anweisungen für Verhütungsmethoden zu befolgen, wobei zwei Formen der akzeptablen Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, anzuwenden sind. für die Dauer der Behandlung mit Nivolumab und für 7 Monate nach ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments. Frauen im gebärfähigen Alter sind Frauen, die länger als 1 Jahr postmenopausal sind oder die eine bilaterale Tubenligatur oder Hysterektomie hatten.
• Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Verhütungsmethoden anwenden. Auch männliche Patienten müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Samenspenden verzichten.
• Fähigkeit, die Art dieser Studie zu verstehen und die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien für die Erstimmatrikulation:

• Vorherige allogene SCT
• Schwangere oder stillende Frauen

• Nachweis einer aktiven unkontrollierten bakteriellen, pilzlichen, parasitären oder viralen Infektion. Infektionen gelten als kontrolliert, wenn eine geeignete Therapie eingeleitet wurde und zum Zeitpunkt des Screenings keine Anzeichen einer aktiven Infektionsprogression vorhanden sind. Dies wird von den Klinikern vor Ort, einschließlich beratender Ärzte für Infektionskrankheiten, hinsichtlich der Angemessenheit der Therapie beurteilt. Diese Infektionen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf:

  • Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
  • Aktive Tuberkulose-Infektion
• Vorgeschichte einer Autoimmunpneumonitis innerhalb der letzten 5 Jahre
• Frühere Diagnose einer entzündlichen Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper
• Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.

Ausschlusskriterien nach SZT, vor Nivolumab-Start:

• Aktueller Nachweis eines beliebigen Grads an aktiver aGVHD an Tag 40-60 zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung
• Vorgeschichte von aGVHD Grad II oder höher (Anhang E)
• Vorherige oder gleichzeitige Behandlung mit DLI
• Anwendung eines Studienmedikaments ≤ 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Nivolumab-Dosis, ausgenommen antimikrobielle Arzneimittel. Für Studienmedikamente, deren 5 Halbwertszeiten ≤ 21 Tage sind, sind mindestens 10 Tage zwischen der Beendigung des Studienmedikaments und der Verabreichung von Nivolumab erforderlich, mit Ausnahme von antimikrobiellen Medikamenten.
• Nachweis einer aktiven unkontrollierten bakteriellen, pilzlichen, parasitären oder viralen Infektion. Infektionen gelten als kontrolliert, wenn eine geeignete Therapie eingeleitet wurde und zum Zeitpunkt des Screenings keine Anzeichen einer Infektionsprogression vorhanden sind.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die nach allogener SZT fortbesteht oder wieder aufgetreten ist, mit Ausnahme von Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter.

• Unzureichende Organfunktion:

  • Klinisch signifikante oder unkontrollierte Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung, dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV (Anhang B), Kreislaufkollaps, der eine Vasopressor- oder inotrope Unterstützung erfordert, oder Arrhythmie, die eine Therapie erfordert. Wenn der Patient die Mindestkriterien nicht erfüllt und/oder kardiotoxische Mittel erhält, wird eine kardiologische Beratung und Freigabe empfohlen.
  • Signifikante Atemwegserkrankung, die eine mechanische Beatmungsunterstützung oder eine Ruhe-O2-Sättigung von < 90 % durch Pulsoximetrie erfordert. FEV1/FVC/DLCO < 50 %. Wenn der Patient die Mindestkriterien nicht erfüllt, wird eine pulmonale Konsultation und Freigabe empfohlen.
  • Serumkreatinin ≥2,0 mg/dl. Wenn der Patient die Mindestkriterien nicht erfüllt, wird eine nephrologische Beratung und Freigabe empfohlen.
  • Serumbilirubin > 2,5 mg/dL (außer bei Hämolyse oder Gilbert-Syndrom) und Transaminasen ≥ 3 der oberen Normgrenze (ULN). Wenn der Patient die Mindestkriterien nicht erfüllt, sollte eine hepatologische Beratung und Freigabe in Betracht gezogen werden. Gegebenenfalls sollte vor der Transplantation eine Leberbiopsie durchgeführt werden.
• Jede Kortikosteroidtherapie für andere Indikationen als GVHD in Dosen > 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon oder Äquivalent innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Nivolumab-Behandlung.
• Jegliche Kortikosteroidtherapie für frühere GVHD, einschließlich topischer Mittel, Budesonid und Beclomethason PO in jeder Dosis innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Nivolumab-Behandlung.