Nivolumab per pazienti affetti da MDS/AML ad alto rischio dopo trapianto di cellule staminali allogeniche con ciclofosfamide post-trapianto

Criteri di inclusione per l'iscrizione iniziale:

• Modulo di consenso informato scritto (ICF), secondo le linee guida locali, firmato dal paziente o da un tutore legale prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di screening correlata allo studio (ovvero, prima del condizionamento).
• Pazienti di sesso maschile e femminile di età compresa tra ≥18 e ˂66 anni
• Pazienti con leucemia mieloide acuta ad alto rischio definita come: leucemia mieloide acuta con carico esplosivo del midollo osseo ≥5% prima del trapianto di cellule staminali allogeniche che hanno fallito ≥2 linee di terapia antileucemica citoriduttiva
• Pazienti con sindrome mielodisplastica ad alto rischio definita come: sindrome mielodisplastica con ≥10% di blasti del midollo osseo prima di SCT allogenico nonostante 1 linea di precedente trattamento antileucemico citoriduttivo con chemioterapia o agente ipometilante
• I pazienti riceveranno un MAC MUD o ​​MAC aploidentico SCT seguito da PTCy come trattamento per AML o MDS.
• È richiesta una corrispondenza HLA 10/10 per i pazienti che riceveranno un MUD SCT.
• È richiesta una corrispondenza HLA 5/10 o superiore per i pazienti che riceveranno un SCT aploidentico.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• Punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o

Criteri di inclusione dopo SCT, prima dell'inizio di nivolumab:

• Pazienti che hanno ottenuto un SCT post-allogenico CR
• Pazienti con malattia persistente post-allogenico SCT
• Chimerismo delle cellule T del donatore PB superiore al 50%.
• Funzionalità renale adeguata definita come creatinina sierica ≤2,0 mg/dL o clearance della creatinina ≥40 ml/min misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault.
• Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero o urina entro 72 ore prima della prima dose di nivolumab e devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione, utilizzando due forme di contraccezione accettabili, incluso un metodo di barriera, per la durata del trattamento con nivolumab e per 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le donne in età non fertile sono quelle in postmenopausa da più di 1 anno o che hanno subito una legatura bilaterale delle tube o un'isterectomia.
• I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi durante la loro partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti di sesso maschile devono inoltre astenersi dal donare sperma durante la loro partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Capacità di comprendere la natura di questo studio e di rispettare le procedure di studio e di follow-up.

Criteri di esclusione per l'iscrizione iniziale:

• Precedente SCT allogenico
• Donne in gravidanza o in allattamento

• Evidenza di infezione batterica, fungina, parassitaria o virale attiva non controllata. Le infezioni sono considerate controllate se è stata istituita una terapia appropriata e, al momento dello screening, non sono presenti segni di progressione attiva dell'infezione. Questo viene valutato dai medici del sito, inclusi i medici consulenti delle malattie infettive, per quanto riguarda l'adeguatezza della terapia. Queste infezioni includono, ma non sono limitate a:

  • Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
  • Infezione tubercolare attiva
• Storia di polmonite autoimmune negli ultimi 5 anni
• Diagnosi precedente di una malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Storia di gravi reazioni di ipersensibilità agli anticorpi monoclonali
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.

Criteri di esclusione dopo SCT, prima dell'inizio di nivolumab:

• Evidenza attuale di qualsiasi grado di aGVHD attiva al giorno 40-60 al momento dell'arruolamento nello studio
• Storia precedente di aGVHD di grado II o superiore (Appendice E)
• Trattamento precedente o concomitante con DLI
• Uso di un farmaco in studio ≤21 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più breve) prima della prima dose di nivolumab, ad eccezione dei farmaci antimicrobici. Per i farmaci in studio per i quali 5 emivite sono ≤21 giorni, è richiesto un minimo di 10 giorni tra la cessazione del farmaco in studio e la somministrazione di nivolumab, ad eccezione dei farmaci antimicrobici.
• Evidenza di infezione batterica, fungina, parassitaria o virale attiva non controllata. Le infezioni sono considerate controllate se è stata istituita una terapia appropriata e, al momento dello screening, non sono presenti segni di progressione dell'infezione.
• Malattia autoimmune attiva che è persistita o recidivata dopo SCT allogenico, ad eccezione della vitiligine o dell'asma/atopia infantile risolta.

• Funzione inadeguata degli organi:

  • Malattie cardiache clinicamente significative o non controllate, inclusi angina instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi dall'arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (Appendice B), collasso circolatorio che richiede vasopressori o supporto inotropo o aritmia che richiede terapia. Se il paziente non soddisfa i criteri minimi e/o riceve agenti cardiotossici, si raccomanda la consultazione e l'autorizzazione cardiologica.
  • Malattia respiratoria significativa che richiede il supporto della ventilazione meccanica o una saturazione di O2 a riposo <90% mediante pulsossimetria. FEV1/FVC/DLCO <50%. Se il paziente non soddisfa i criteri minimi, si raccomanda la consultazione polmonare e la clearance.
  • Creatinina sierica ≥2,0 mg/dL. Se il paziente non soddisfa i criteri minimi, si raccomanda la consultazione e l'autorizzazione della nefrologia.
  • Bilirubina sierica >2,5 mg/dL (ad eccezione dell'emolisi o della sindrome di Gilbert) e transaminasi ≥3 limite superiore della norma (ULN). Se il paziente non soddisfa i criteri minimi, è necessario prendere in considerazione la consultazione e l'autorizzazione dell'epatologia. Se giustificato, deve essere eseguita una biopsia epatica prima del trapianto.
• Qualsiasi terapia con corticosteroidi per indicazioni diverse dalla GVHD a dosi > 1 mg/kg/giorno di metilprednisolone o equivalente entro 7 giorni dall'inizio di nivolumab.
• Qualsiasi terapia con corticosteroidi per GVHD precedente inclusi topici, budesonide e beclometasone PO a qualsiasi dose entro 7 giorni dall'inizio di nivolumab.