Nivolumab pro vysoce rizikové pacienty s MDS/AML po alogenní transplantaci kmenových buněk s potransplantačním cyklofosfamidem

Kritéria zařazení pro počáteční registraci:

• Písemný formulář informovaného souhlasu (ICF) podle místních pokynů podepsaný pacientem nebo zákonným zástupcem před provedením jakýchkoliv screeningových postupů souvisejících se studií (tj. před kondicionováním).
• Pacienti muži a ženy ve věku ≥18 až ˂66 let
• Pacienti s vysoce rizikovou AML definovanou jako: AML s ≥5% blastickou zátěží kostní dřeně před alogenní SCT, u kterých selhaly ≥2 linie cytoredukční antileukemické léčby
• Pacienti s vysoce rizikovým MDS definovaným jako: MDS s ≥10 % blastů kostní dřeně před alogenní SCT navzdory 1 linii předchozí cytoredukční antileukemické léčby chemoterapií nebo hypometylačním činidlem
• Pacienti dostanou MAC MUD nebo MAC haploidentické SCT následované PTCy jako léčbu AML nebo MDS.
• U pacientů, kteří dostanou MUD SCT, je vyžadována shoda 10/10 HLA.
• U pacientů, kteří dostanou haploidentické SCT, je vyžadována shoda 5/10 HLA nebo vyšší.
• Pacienti musí být schopni polykat a uchovávat perorální léky.
• Skóre stavu výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0, 1 nebo

Kritéria pro zařazení po SCT před zahájením léčby nivolumabem:

• Pacienti, kteří dosáhli CR postalogenní SCT
• Pacienti s přetrvávajícím onemocněním po alogenní SCT
• Více než 50 % chimerismu dárců T buněk PB
• Adekvátní funkce ledvin definovaná jako sérový kreatinin ≤ 2,0 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min měřená nebo vypočtená Cockcroft-Gaultovou rovnicí.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru nebo moči do 72 hodin před první dávkou nivolumabu a musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce s použitím dvou forem přijatelné antikoncepce, včetně jedné bariérové ​​metody, po dobu trvání léčby nivolumabem a po dobu 7 měsíců po jejich poslední dávce studovaného léku. Ženy, které nemohou otěhotnět, jsou ty, které jsou postmenopauzální déle než 1 rok nebo které prodělaly bilaterální tubární ligaci nebo hysterektomii.
• Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku musí během své účasti ve studii a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku používat antikoncepční metody. Mužští pacienti se také musí zdržet darování spermatu během své účasti ve studii a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Schopnost porozumět povaze této studie a dodržovat studijní a následné postupy.

Kritéria vyloučení pro počáteční registraci:

• Předchozí alogenní SCT
• Těhotné nebo kojící ženy

• Důkaz aktivní nekontrolované bakteriální, plísňové, parazitární nebo virové infekce. Infekce jsou považovány za kontrolované, pokud byla zahájena vhodná terapie a v době screeningu nejsou přítomny žádné známky aktivní progrese infekce. Toto posuzují lékaři na místě včetně konzultujících lékařů z infekčního onemocnění ohledně adekvátnosti terapie. Tyto infekce zahrnují, ale nejsou omezeny na:

  • Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
  • Aktivní tuberkulózní infekce
• Autoimunitní pneumonitida v anamnéze během posledních 5 let
• Předchozí diagnóza zánětlivého onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
• Závažné hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky v anamnéze
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu.

Kritéria vyloučení po SCT, před zahájením léčby nivolumabem:

• Aktuální důkaz jakéhokoli stupně aktivní aGVHD v den 40-60 v době zápisu do studia
• Předchozí anamnéza stupně II nebo vyššího aGVHD (příloha E)
• Předchozí nebo souběžná léčba DLI
• Použití studovaného léku ≤ 21 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou nivolumabu, s výjimkou antimikrobiálních léků. U studovaných léčiv, u kterých je 5 poločasů ≤ 21 dnů, je vyžadováno minimálně 10 dnů mezi ukončením studovaného léčiva a podáním nivolumabu, s výjimkou antimikrobiálních léčiv.
• Důkaz aktivní nekontrolované bakteriální, plísňové, parazitární nebo virové infekce. Infekce jsou považovány za kontrolované, pokud byla zahájena vhodná terapie a v době screeningu nejsou přítomny žádné známky progrese infekce.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které přetrvávalo nebo se opakovalo po alogenní SCT, kromě vitiliga nebo vyléčeného dětského astmatu/atopie.

• Nedostatečná funkce orgánů:

  • Klinicky významné nebo nekontrolované srdeční onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu během 6 měsíců od zařazení, městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (příloha B), oběhového kolapsu vyžadujícího vazopresorickou nebo inotropní podporu nebo arytmie, která vyžaduje terapii. Pokud pacient nesplňuje minimální kritéria a/nebo dostává kardiotoxické látky, doporučuje se kardiologická konzultace a vyšetření.
  • Významné respirační onemocnění, které vyžaduje mechanickou ventilační podporu nebo klidovou saturaci O2 < 90 % pomocí pulzní oxymetrie. FEV1/FVC/DLCO <50 %. Pokud pacient nesplňuje minimální kritéria, doporučuje se plicní konzultace a clearance.
  • Sérový kreatinin ≥2,0 mg/dl. Pokud pacient nesplňuje minimální kritéria, je doporučena nefrologická konzultace a vyšetření.
  • Sérový bilirubin > 2,5 mg/dl (kromě hemolýzy nebo Gilbertova syndromu) a transaminázy ≥ 3 horní hranice normálu (ULN). Pokud pacient nesplňuje minimální kritéria, měla by být zvážena hepatologická konzultace a clearance. Pokud je to opodstatněné, měla by být před transplantací provedena jaterní biopsie.
• Jakákoli léčba kortikosteroidy pro jiné indikace než GVHD v dávkách >1 mg/kg/den methylprednisolonu nebo ekvivalentu během 7 dnů od zahájení léčby nivolumabem.
• Jakákoli kortikosteroidní terapie pro předchozí GVHD včetně topických přípravků, budesonidu a beklomethasonu PO v jakékoli dávce do 7 dnů od zahájení léčby nivolumabem.