이식 후 시클로포스파미드를 사용한 동종 줄기 세포 이식 후 고위험 MDS/AML 환자를 위한 Nivolumab
이식 후 시클로포스파미드를 사용한 동종 줄기 세포 이식 후 MDS 및 AML이 있는 고위험 환자를 위한 Nivolumab을 사용한 이식편 대 종양 확대
SCT 이전에 상당한 양의 모세포가 있는 동종 SCT를 받는 환자를 위한 줄기 세포 이식(SCT) 후 개발된 전략은 없습니다. 재발된 AML/MDS를 치료하고 동종 SCT 후 재발률을 줄이기 위한 새로운 전략이 필요합니다. 이 연구는 동종 SCT를 받는 고위험 MDS 또는 AML 환자를 대상으로 진행되고 있습니다.
이 연구에는 HLA 일치 비혈연 기증자 SCT(A군) 또는 HLA-일배체 SCT(B군)를 받는 참가자의 두 가지 부문이 있습니다. 골수파괴 조절(MAC) 후 이식 후 시클로포스파미드(PTCy), 타크롤리무스 및 미코페놀레이트 모페틸을 사용한 GVHD 예방이 치료 표준에 따라 제공됩니다. SCT 후 40-60일에 환자가 등급 II-IV 급성 이식편대숙주병(aGVHD)의 증거가 없는 경우, 니볼루맙을 4주기의 강화 또는 니볼루맙으로 치료하기 위해 2주마다 정맥 주사합니다. . Nivolumab의 용량 증량은 표준 3+3 디자인을 따를 것입니다. 여기에서 최대 3개의 용량 수준이 평가되고 팔당 최대 18명의 환자가 nivolumab으로 치료됩니다. Nivolumab의 최대 내약 용량(MTD)이 Arm A와 Arm B 간에 다를 수 있으므로 각 Arm에서 nivolumab의 용량 증량은 동종이계 SCT 이후 별도로 따를 것입니다. 타크로리무스를 사용한 면역억제는 PD-1 차단 주기 동안 지속되어 니볼루맙으로의 강화 또는 치료 동안 적당한 수준의 GVHD 예방을 제공할 것입니다.
연구 개요
상세 설명
SCT 이전에 상당한 양의 모세포가 있는 동종 SCT를 받은 환자를 위해 SCT 이후에 개발된 전략은 없습니다. 역사적으로 고위험 골수이형성 증후군(MDS) 및 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 재발 위험은 60~80%로 추정됩니다. 재발 위험을 줄이기 위해 AML/MDS 환자를 위한 표준 통합 치료 옵션이 확립되지 않았습니다. 옵션은 또한 동종 SCT 후 질병이 재발한 환자에게 제한적입니다. 따라서 재발성 질환을 치료하고 동종이계 줄기세포이식(SCT) 후 재발률을 줄이기 위한 새로운 전략이 필요합니다. PD-1 억제는 동종 SCT 후 혈액 질환이 재발한 환자에서 관해를 유도할 수 있지만 동종 SCT 후 PD-1 차단의 주요 위험은 여전히 사망으로 이어지는 중증 GVHD의 촉진입니다. 강력한 이식편대종양(GVT) 효과를 유지하면서 PD-1 차단 후 GVHD의 발병률을 줄이기 위한 대체 접근법이 필요합니다. 동종 SCT 후 PD-1 차단 전에 이식 후 시클로포스파미드(PTCy)를 추가하면 급성 GVHD의 예상 발생률을 잠재적으로 줄이고 GVT 효과를 강화하여 재발을 예방할 수 있습니다. GVHD의 부재는 재발률 증가와 관련이 있으므로 동종 SCT 후 GVHD의 증거가 없는 CR의 고위험 환자를 조사하는 것이 합리적입니다. 동종 SCT 후 질병의 조기 재발 또는 진행은 매우 불량한 결과와 관련이 있고 치료 옵션이 제한적이기 때문에 동종 SCT 후 지속성 또는 진행성 질병이 있는 환자를 조사하는 것도 합리적입니다. 현재 PTCy에 이어 PD-1 억제를 강화 요법 또는 지속성 또는 진행성 질환에 대한 요법으로 사용하는 동종 SCT 후 전향적 연구는 수행되지 않았습니다. PTCy 후 PD-1 차단은 안전한 것으로 보이며 PTCy 후 PD-1 차단을 받지 않은 환자와 비교할 때 GVHD를 유발하지 않습니다. 재발의 위험을 줄이거나 지속성/진행성 질환에 잠재적으로 효과적인 치료를 제공하는 수단으로서, 이 전략은 또한 GVHD를 유발하거나 이전에 존재하는 GVHD를 악화시키는 피해를 피할 수 있습니다.
이것은 동종이계 SCT를 받기 전에 고위험 MDS 및 AML 환자를 대상으로 한 다중 센터, 공개 라벨, 이중 팔 1상 용량 증량 연구입니다. 니볼루맙 투여 시점에 각 환자가 연구 참여에 적합한 후보가 될 것이라는 기대와 함께 동종이계 SCT 이전에 최대 36명의 환자(팔당 최대 18명의 환자)를 스크리닝하고 등록할 계획입니다.
골수파괴 조절(MAC) 및 HLA 일치 비혈연 기증자 SCT(A군 A) 또는 HLA-일배체 SCT(B군)에 이어 PTCy, 타크롤리무스 및 미코페놀레이트 모페틸을 사용한 GVHD 예방이 표준 치료에 따라 제공됩니다.
SCT 후 40-60일에 aGVHD의 증거가 없는 환자는 4주기의 통합 또는 니볼루맙으로 치료를 시작할 것입니다. 타크로리무스를 사용한 면역억제는 PD-1 차단 주기 동안 지속되어 니볼루맙으로의 강화 또는 치료 동안 적당한 수준의 GVHD 예방을 제공할 것입니다.
nivolumab의 최대 내약 용량(MTD)이 Arm A와 Arm B 간에 다를 수 있으므로 각 Arm에서 nivolumab의 용량 증량은 동종이계 SCT 이후 별도로 따를 것입니다. Nivolumab의 용량 증량은 표준 3+3 디자인을 따를 것입니다. 여기에서 최대 3개의 용량 수준이 평가되고 팔당 최대 18명의 환자가 nivolumab으로 치료됩니다. Nivolumab IV는 4주기 동안 2주마다 제공됩니다. 니볼루맙의 1회 용량은 1주기와 동일합니다. 첫 번째 투여는 환자가 동종이계 SCT 후 등급 II-IV aGVHD의 증거가 없고 첫 번째 적용일에 aGVHD 등급의 현재 증거가 없다고 가정할 때 +50일(±10일)일 것입니다. 니볼루맙.
참가자는 SCT 후 최대 1년 동안 추적될 것이며 부작용, 진행 또는 재발, 생존 및 GVHD의 증거에 대해 SCT 후 1.5년에서 최대 3년까지 장기 추적이 이루어집니다.
만성 GVHD 병기 및 등급은 National Institutes of Health Consensus 기준에 따라 효능에 대해 평가됩니다. 안전성 및 내약성은 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 버전 4.03에 따라 평가됩니다.
연구 유형
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Colorado
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Denver, Colorado, 미국, 80218
- Colorado Blood Cancer Institute
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
초기 등록을 위한 포함 기준:
- 연구 관련 선별 절차 수행 전(즉, 컨디셔닝 전) 환자 또는 법적 보호자가 서명한 현지 지침에 따른 서면 동의서(ICF).
- 18세 이상 66세 미만의 남녀 환자
- 다음과 같이 정의된 고위험 AML 환자: 동종이계 SCT 이전에 5% 이상의 골수모세포 부담이 있는 AML로 2회 이상의 세포감소 항백혈병 요법에 실패한 AML
- 다음과 같이 정의된 고위험 MDS 환자: 화학요법 또는 저메틸화제를 사용한 1차 세포감소 항백혈병 치료에도 불구하고 동종이계 SCT 이전에 골수 모세포가 10% 이상인 MDS
- 환자는 AML 또는 MDS에 대한 치료로 MAC MUD 또는 MAC 일배체 SCT에 이어 PTCy를 받게 됩니다.
- MUD SCT를 받을 환자에게는 10/10 HLA 일치가 필요합니다.
- 일배체 SCT를 받을 환자에게는 5/10 HLA 일치 이상이 필요합니다.
- 환자는 경구용 약물을 삼키고 유지할 수 있어야 합니다.
- Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 점수 0, 1 또는
SCT 후, 니볼루맙 시작 전 포함 기준:
- 동종 SCT 후 CR을 달성한 환자
- 동종 SCT 후 지속적인 질병이 있는 환자
- 50% 초과 PB 기증자 T 세포 키메라 현상
- Cockcroft-Gault 방정식으로 측정하거나 계산한 혈청 크레아티닌 ≤2.0 mg/dL 또는 크레아티닌 청소율 ≥40 mL/min으로 정의되는 적절한 신장 기능.
- 가임 여성은 니볼루맙의 첫 투여 전 72시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사 결과가 음성이어야 하며 하나의 장벽 방법을 포함하여 허용되는 두 가지 형태의 피임법을 사용하여 피임 방법에 대한 지침을 따르는 데 동의해야 합니다. 니볼루맙 치료 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 7개월 동안. 가임 가능성이 있는 여성은 폐경 후 1년 이상이거나 양측 난관 결찰술 또는 자궁절제술을 받은 여성입니다.
- 가임 여성 파트너가 있는 남성 환자는 연구에 참여하는 동안과 연구 약물의 마지막 투여 후 7개월 동안 피임 방법을 사용해야 합니다. 남성 환자는 또한 연구에 참여하는 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 7개월 동안 정자 기증을 삼가야 합니다.
- 본 연구의 성격을 이해하고 연구 및 후속 절차를 준수할 수 있는 능력.
최초 등록 제외 기준:
- 이전 동종 SCT
- 임산부 또는 수유부
통제되지 않은 활성 세균, 진균, 기생충 또는 바이러스 감염의 증거. 감염은 적절한 치료가 시행되고 스크리닝 시점에 활성 감염 진행의 징후가 없는 경우 통제된 것으로 간주됩니다. 이것은 치료의 적절성과 관련하여 감염 질환의 상담 의사를 포함하여 현장 임상의에 의해 평가됩니다. 이러한 감염에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.
- 알려진 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염
- 활동성 결핵 감염
- 지난 5년 이내 자가면역성 폐렴의 병력
- 염증성 장 질환(예: 크론병, 궤양성 대장염)의 사전 진단
- 단클론 항체에 대한 심각한 과민 반응의 병력
- 프로토콜 준수를 허용하지 않는 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건.
SCT 후, 니볼루맙 시작 전 제외 기준:
- 연구 등록 시점의 40-60일에 활성 aGVHD의 모든 등급의 현재 증거
- 등급 II 이상의 aGVHD의 이전 병력(부록 E)
- DLI를 사용한 사전 또는 동시 치료
- 항미생물 약물을 제외하고 니볼루맙의 첫 번째 투여 전 연구 약물 사용 ≤21일 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 것). 5 반감기가 ≤21일인 연구 약물의 경우, 항미생물 약물을 제외하고 연구 약물의 종료와 니볼루맙 투여 사이에 최소 10일이 필요합니다.
- 통제되지 않은 활성 세균, 진균, 기생충 또는 바이러스 감염의 증거. 감염은 적절한 치료가 시행되고 스크리닝 시점에 감염 진행의 징후가 없는 경우 통제된 것으로 간주됩니다.
- 백반증 또는 해결된 소아 천식/아토피를 제외하고 동종 SCT 후 지속되거나 재발한 활동성 자가면역 질환.
부적절한 장기 기능:
- 불안정 협심증, 등록 후 6개월 이내의 급성 심근경색증, New York Heart Association Class III 또는 IV 울혈성 심부전(부록 B), 승압제 또는 수축성 보조가 필요한 순환 허탈 또는 치료가 필요한 부정맥을 포함하여 임상적으로 중요하거나 통제되지 않는 심장 질환. 환자가 최소 기준을 충족하지 않거나 심독성 제제를 투여받는 경우 심장학 상담 및 정리가 권장됩니다.
- 기계적 환기 지원 또는 맥박 산소 측정법에 의한 휴식 O2 포화도 <90%가 필요한 심각한 호흡기 질환. FEV1/FVC/DLCO <50%. 환자가 최소 기준을 충족하지 않으면 폐 상담 및 제거가 권장됩니다.
- 혈청 크레아티닌 ≥2.0 mg/dL. 환자가 최소 기준을 충족하지 않는 경우 신장과 상담 및 정리가 권장됩니다.
- 혈청 빌리루빈 >2.5 mg/dL(용혈 또는 길버트 증후군 제외) 및 트랜스아미나제 ≥3 정상 상한(ULN). 환자가 최소 기준을 충족하지 못하는 경우 간장 상담 및 정리를 고려해야 합니다. 필요한 경우 이식 전에 간 생검을 수행해야 합니다.
- 니볼루맙 시작 후 7일 이내에 >1 mg/kg/day 메틸프레드니솔론 또는 등가 용량의 GVHD 이외의 적응증에 대한 모든 코르티코스테로이드 요법.
- 국소, 부데소니드 및 베클로메타손 PO를 포함한 이전 GVHD에 대한 모든 코르티코스테로이드 요법은 니볼루맙 시작 후 7일 이내에 임의의 용량으로 투여합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: Arm A - Nivolumab으로 치료한 HLA 일치 비혈연 기증자 SCT
HLA 일치 비혈연 기증자와 동종 줄기세포 이식을 받은 AML/MDS 참가자는 Arm A로 분리되어 SCT 후 Nivolumab으로 치료됩니다.
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동종이계 SCT 후 +50일(±10일)에 참가자는 Nivolumab으로 치료를 받습니다.
니볼루맙은 총 4회 치료를 위해 2주에 한 번씩 정맥 투여됩니다.
참가자는 처음에 0.25mg/kg의 상당히 감소된 시작 용량으로 니볼루맙을 받게 됩니다.
이 용량은 이전 연구에서 SCT 후 치료 후 기록된 증가된 aGVHD의 발생률을 기반으로 결정되었습니다.
Nivolumab IV는 4주기 동안 2주마다 제공됩니다.
니볼루맙의 1회 용량은 1주기와 동일합니다.
첫 번째 투여는 참가자가 동종이계 SCT 후 등급 II-IV aGVHD의 증거가 없고 최초 적용일에 aGVHD 등급의 현재 증거가 없다고 가정할 때 +50일(±10일)이 될 것입니다. 니볼루맙.
새로운 안전성 데이터에 따라 용량 증량 코호트는 0.5mg/kg 및 1mg/kg에서 더 높은 용량 수준의 니볼루맙을 탐색할 것입니다.
다른 이름들:
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실험적: B군 - Nivolumab으로 치료한 HLA-반동일성 기증자 SCT
HLA-동일성 공여자와 동종 줄기세포 이식을 받은 AML/MDS 참가자는 Arm B로 분리되어 SCT 후 Nivolumab으로 치료됩니다.
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동종이계 SCT 후 +50일(±10일)에 참가자는 Nivolumab으로 치료를 받습니다.
니볼루맙은 총 4회 치료를 위해 2주에 한 번씩 정맥 투여됩니다.
참가자는 처음에 0.25mg/kg의 상당히 감소된 시작 용량으로 니볼루맙을 받게 됩니다.
이 용량은 이전 연구에서 SCT 후 치료 후 기록된 증가된 aGVHD의 발생률을 기반으로 결정되었습니다.
Nivolumab IV는 4주기 동안 2주마다 제공됩니다.
니볼루맙의 1회 용량은 1주기와 동일합니다.
첫 번째 투여는 참가자가 동종이계 SCT 후 등급 II-IV aGVHD의 증거가 없고 최초 적용일에 aGVHD 등급의 현재 증거가 없다고 가정할 때 +50일(±10일)이 될 것입니다. 니볼루맙.
새로운 안전성 데이터에 따라 용량 증량 코호트는 0.5mg/kg 및 1mg/kg에서 더 높은 용량 수준의 니볼루맙을 탐색할 것입니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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최대 허용 용량(MTD)의 결정 요인으로서 용량 제한 독성의 발생률
기간: 최대 28일 동안 Nivolumab 치료의 첫 번째 투여 후.
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참가자 6명 중 1명 이하가 DLT를 경험하는 최고 용량으로 정의됩니다.
특정 독성은 기저 질환과 같은 외부 원인에 분명히 기인하지 않는 한 용량 제한으로 간주됩니다.
6명 이하의 환자로 구성된 투여군에서 2명 이상의 환자가 DLT를 경험하면 MTD를 초과한 것입니다.
최대 6명의 환자로 구성된 투여군에서 2명 이상의 환자가 DLT를 경험하고 3명의 환자만 이전 용량(즉, 다음으로 낮은 용량)으로 평가된 경우.
그런 다음 추가로 3명의 환자가 이 다음 더 낮은 용량으로 평가되고 DLT가 0개 또는 1개 있는 경우 이 이전 용량 수준을 MTD로 선언합니다.
복용량 수준 1이 MTD를 초과하면 복용량 수준 -1이 테스트됩니다.
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최대 28일 동안 Nivolumab 치료의 첫 번째 투여 후.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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무진행생존기간(PFS)
기간: PFS는 SCT 이후 최대 3년 동안 평가됩니다.
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연구 약물 투여 첫날부터 모든 원인으로 인한 재발, 진행 또는 사망 날짜까지의 시간으로 정의됩니다. 마지막 추적에서 재발/진행 또는 사망한 것으로 알려지지 않은 환자는 마지막으로 검사한 날짜에 중도절단됩니다.
진행은 골수 모세포 백분율의 증가 및/또는 혈중 절대 모세포 수의 증가에 대한 증거로 정의됩니다: 기준선에 비해 골수 모세포가 >50% 증가(기준선에서 <30% 모세포가 있는 경우 최소 15% 증가가 필요함) ); 또는 적어도 3개월에 걸쳐 >70%의 지속적인 골수 모세포 백분율; 절대 호중구 수(ANC)가 절대 수준[>0.5 x 109/L(500/μL)으로 최소 100% 개선되지 않고 및/또는 >50 x 109/L(50,000/μL)로 혈소판 수가 비- 수혈]; 또는 말초 모세포(WBC x % 모세포)가 >25 x 109/L(>25,000/μl)로 >50% 증가(분화 증후군이 없는 경우); 또는 새로운 골수외 질환.
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PFS는 SCT 이후 최대 3년 동안 평가됩니다.
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전체 생존(OS)
기간: OS는 SCT 이후 최대 3년 동안 평가됩니다.
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연구 약물 투여 첫날부터 임의의 원인으로 인한 연구 사망 또는 연구 중단까지의 시간으로 정의됩니다.
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OS는 SCT 이후 최대 3년 동안 평가됩니다.
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비재발성 사망을 경험한 참가자 수
기간: 연구 치료 기간 동안, 연구 치료가 종료될 때, 그리고 최대 3년 동안 평가될 것입니다.
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줄기 세포 이식(SCT) 후 재발성 또는 진행성 악성 종양이 없는 사망으로 정의됩니다.
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연구 치료 기간 동안, 연구 치료가 종료될 때, 그리고 최대 3년 동안 평가될 것입니다.
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CGVHD의 증거가 있는 참가자 수
기간: 연구 치료 기간 동안, 연구 치료가 종료될 때, 그리고 최대 3년 동안 평가될 것입니다.
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SCT 후 1년 및 최대 3년에 만성 GVHD(만성 GVHD 활동 평가 양식에서 >0 cGVHD 증상)의 증거/누적 발생률이 있는 참가자 수.
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연구 치료 기간 동안, 연구 치료가 종료될 때, 그리고 최대 3년 동안 평가될 것입니다.
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니볼루맙 관련 사망을 경험한 참가자 수
기간: 연구 치료 기간 동안, 연구 치료가 종료될 때, 그리고 최대 3년 동안 평가될 것입니다.
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III-IV 등급 aGVHD 또는 사망으로 이어지는 비-GVHD 면역 매개 독성으로 이어지는 니볼루맙과 직접적으로 관련된 사망률이 있는 참가자의 수.
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연구 치료 기간 동안, 연구 치료가 종료될 때, 그리고 최대 3년 동안 평가될 것입니다.
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재발한 참가자 수(CIR)
기간: 연구 치료 기간 동안, 연구 치료가 종료될 때, 그리고 최대 3년 동안 평가될 것입니다.
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나중에 재발(골수 모세포 ≥5%; 또는 혈액 내 모세포의 재출현; 또는 골수외 질환의 발생)된 완전 관해(CR) 또는 불완전한 혈액학적 회복(CRi)이 있는 CR을 달성한 참가자 수(누적 발생률) 관해 달성일로부터 재발일까지.
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연구 치료 기간 동안, 연구 치료가 종료될 때, 그리고 최대 3년 동안 평가될 것입니다.
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재발 없는 생존(RFS)
기간: 최대 3년 동안 평가됩니다.
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관해에 도달한 날짜부터 재발(골수 모세포 ≥5%, 또는 혈액 내 모세포의 재출현 또는 골수외 질환 발생) 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜까지 측정된 시간으로 정의됩니다. 완전한 관해(CR) 또는 불완전한 혈액학적 회복(CRi)을 동반한 CR을 달성한 환자에게만; 마지막 후속 조치에서 재발했거나 사망한 것으로 알려지지 않은 환자는 마지막 검사 날짜에 검열됩니다.
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최대 3년 동안 평가됩니다.
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- BMT 30
- CA209-9WP (기타 식별자: Bristol-Myers Squibb)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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니볼루맙에 대한 임상 시험
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Universitätsklinikum KölnZKS Köln빼는자궁경부암 ≥ FIGO IIB 및/또는 림프절 전이
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NYU Langone Health종료됨
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Institut BergoniéBristol-Myers Squibb모병
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St. Petersburg State Pavlov Medical University완전한
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Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland모집하지 않고 적극적으로림프종, B세포 | 비호지킨 림프종 | 고급 B 세포 림프종 | MYC 전위 | BCL-2 전좌네덜란드, 벨기에
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M.D. Anderson Cancer Center모집하지 않고 적극적으로
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Gruppo Oncologico del Nord-Ovest완전한
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Amgen모병흑색종이탈리아, 스페인, 남아프리카, 일본, 세르비아, 보스니아 헤르체고비나, 미국, 아르헨티나, 칠레, 그루지야, 말레이시아, 대한민국, 프랑스, 독일, 네덜란드, 크로아티아, 태국, 브라질, 대만, 루마니아, 멕시코, 인도