Nivolumab för högrisk MDS/AML-patienter efter allogen stamcellstransplantation med post-transplantation cyklofosfamid

Inklusionskriterier för första registrering:

• Skriftligt formulär för informerat samtycke (ICF), enligt lokala riktlinjer, undertecknat av patienten eller av en vårdnadshavare innan några studierelaterade screeningprocedurer utförs (d.v.s. före konditionering).
• Manliga och kvinnliga patienter mellan ≥18 och ˂66 år
• Patienter med högrisk-AML definieras som: AML med ≥5 % benmärgsblastbelastning före allogen SCT som misslyckades med ≥2 rader av cytoreduktiv antileukemiterapi
• Patienter med högrisk MDS definieras som: MDS med ≥10 % benmärgsblaster före allogen SCT trots 1 rad av tidigare cytoreduktiv antileukemibehandling med kemoterapi eller hypometyleringsmedel
• Patienterna kommer att få en MAC MUD eller MAC haploidentisk SCT följt av PTCy som behandling för AML eller MDS.
• En 10/10 HLA-matchning krävs för patienter som ska få en MUD SCT.
• En 5/10 HLA-matchning eller mer krävs för patienter som kommer att få en haploidentisk SCT.
• Patienter måste kunna svälja och behålla oral medicin.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng på 0, 1 eller

Inklusionskriterier efter SCT, före start av nivolumab:

• Patienter som har uppnått en CR postallogen SCT
• Patienter som har ihållande sjukdom postallogen SCT
• Mer än 50 % PB-donator-T-cellchimerism
• Adekvat njurfunktion definierad som serumkreatinin ≤2,0 mg/dL eller kreatininclearance ≥40 ml/min mätt eller beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt resultat av serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar före den första dosen nivolumab och måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) med två former av acceptabla preventivmedel, inklusive en barriärmetod, under behandlingstiden med nivolumab och i 7 månader efter deras sista dos av studieläkemedlet. Kvinnor av icke-fertil ålder är de som är postmenopausala mer än 1 år eller som har genomgått en bilateral tubal ligering eller hysterektomi.
• Manliga patienter med kvinnliga partner i fertil ålder måste använda preventivmedel, under deras deltagande i studien och i 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Manliga patienter måste också avstå från att donera spermier under deras deltagande i studien och i 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Förmåga att förstå denna studies natur och att följa studie- och uppföljningsprocedurer.

Uteslutningskriterier för första registrering:

• Tidigare allogen SCT
• Gravida eller ammande kvinnor

• Bevis på aktiv okontrollerad bakteriell, svamp-, parasit- eller virusinfektion. Infektioner anses kontrollerade om lämplig behandling har inletts och vid tidpunkten för screening, inga tecken på aktiv infektionsprogression finns. Detta bedöms av klinikens läkare inklusive konsulterande läkare från infektionssjukdomar angående adekvat behandling. Dessa infektioner inkluderar, men är inte begränsade till:

  • Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
  • Aktiv tuberkulosinfektion
• Historik av autoimmun pneumonit under de senaste 5 åren
• Tidigare diagnos av en inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit)
• Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar
• Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet.

Uteslutningskriterier efter SCT, före start av nivolumab:

• Aktuella bevis på någon grad av aktiv aGVHD vid dag 40-60 vid tidpunkten för studieregistrering
• Tidigare historia av grad II eller högre aGVHD (bilaga E)
• Tidigare eller samtidigt behandling med DLI
• Användning av ett studieläkemedel ≤21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen nivolumab, förutom antimikrobiella läkemedel. För studieläkemedel där 5 halveringstider är ≤21 dagar krävs minst 10 dagar mellan avslutande av studieläkemedlet och administrering av nivolumab, förutom antimikrobiella läkemedel.
• Bevis på aktiv okontrollerad bakteriell, svamp-, parasit- eller virusinfektion. Infektioner anses kontrollerade om lämplig behandling har inletts och vid tidpunkten för screening, inga tecken på infektionsprogression finns närvarande.
• Aktiv autoimmun sjukdom som har kvarstått eller återkommit efter allogen SCT, förutom vitiligo eller löst astma/atopi hos barn.

• Otillräcklig organfunktion:

  • Kliniskt signifikant eller okontrollerad hjärtsjukdom, inklusive instabil angina, akut hjärtinfarkt inom 6 månader efter inskrivningen, New York Heart Association Klass III eller IV hjärtsvikt (Bilaga B), cirkulationskollaps som kräver vasopressor eller inotropt stöd, eller arytmi som kräver terapi. Om patienten inte uppfyller minimikriterierna och/eller får kardiotoxiska medel, rekommenderas kardiologisk konsultation och clearance.
  • Signifikant luftvägssjukdom som kräver mekaniskt ventilationsstöd eller en vilande O2-mättnad <90 % genom pulsoximetri. FEV1/FVC/DLCO <50 %. Om patienten inte uppfyller minimikriterierna rekommenderas lungkonsultation och clearance.
  • Serumkreatinin ≥2,0 mg/dL. Om patienten inte uppfyller minimikriterierna rekommenderas nefrologisk konsultation och clearance.
  • Serumbilirubin >2,5 mg/dL (förutom för hemolys eller Gilberts syndrom) och transaminaser ≥3 övre normalgräns (ULN). Om patienten inte uppfyller minimikriterierna bör hepatologisk konsultation och godkännande övervägas. Om det är motiverat ska en leverbiopsi utföras före transplantation.
• Eventuell kortikosteroidbehandling för andra indikationer än GVHD vid doser >1 mg/kg/dag metylprednisolon eller motsvarande inom 7 dagar efter påbörjad nivolumab.
• All kortikosteroidbehandling för tidigare GVHD inklusive topikala, budesonid och beklometason PO vid valfri dos inom 7 dagar efter påbörjad nivolumab.