Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von AZD5718 bei Teilnehmern mit proteinurischer chronischer Nierenerkrankung

Einschlusskriterien:

• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben.
• Männliche oder weibliche Erwachsene, >= 18 Jahre bei Studieneintritt.
• Für Teilnehmer, die das gemäß den örtlichen Vorschriften in ihrem Land geltende Alter noch nicht erreicht haben, sollte eine schriftliche Einverständniserklärung des Teilnehmers und des gesetzlich zulässigen Vertreters der Teilnehmer eingeholt werden.
• Körpergewicht zwischen 50 und 150 kg und Body-Mass-Index im Bereich zwischen 18 und 45 kg/m^2.

• Teilnehmer mit proteinurischer CNI, definiert als:

  • eGFR 20 - 75 ml/min/1,73 m^2 basierend auf der Gleichung der Collaboration Chronic Kidney Disease Epidemiology beim Screening-Besuch 1.
  • Albuminurie definiert als 200–5000 mg Albumin/g Kreatinin, basierend auf dem geometrischen Mittel der replizierten Messungen unter Verwendung von 3 aufeinanderfolgenden Urinen am ersten Morgen bei Besuch 2.
  • Teilnehmer mit der Diagnose Diabetes mellitus Typ 2 (DM) [nur für DKD-Untergruppe].
• Frauen im nicht gebärfähigen Alter müssen chirurgisch sterilisiert worden sein oder postmenopausal sein, und alle weiblichen Teilnehmer müssen beim Screening und vor der Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Männliche Teilnehmer müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, hochwirksame Verhütungsmittel zu verwenden. Nicht sterilisierte männliche Teilnehmer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen von Tag 1 bis 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein männliches Kondom mit Spermizid verwenden. Zugelassene/zertifizierte Messungen in Japan sind Vasektomie, Eileiterverschluss, Intrauterinpessar (vorausgesetzt, die Spulen sind mit Kupferbändern versehen), Levonorgestrel-Intrauterinsystem (z. B. Mirena®). Diese Messungen sind akzeptable Formen der hochwirksamen Geburtenkontrolle in Japan. Nicht zugelassene/zertifizierte Messungen in Japan sind: Cerazette® (Desogestrel)-Pillen, Medroxyprogesteron-Injektionen (z. B. Depo-Provera®), Etonogestrel-Implantate (z. B. Implanon®, Norplan®), normale und niedrig dosierte kombinierte orale Pillen, Norelgestromin/ transdermales Ethinylestradiol-System (z. B. Evra® Patch), intravaginale Vorrichtung (z. B. NuvaRing®).
• Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einwilligungserklärung für optionale Informationen zur genetischen Forschung vor der Entnahme von Proben für optionale explorative genetische Forschung.
• Die Teilnehmer sollten Folgendes haben: a) stabilen Blutdruck (BP [BP <= 150/100 mmHg bei Besuch 1 und 3]); b) stabile Dosis von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACEi) oder Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) für mindestens 4 Wochen vor Screening-Besuch 1; c) Teilnehmer, die die ACEi- oder ARB-Therapie nicht vertragen haben, können aufgenommen werden.
• Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor Screening-Besuch 1 eine stabile Dosis erhalten haben, die zusätzliche Antihypertensiva (einschließlich Diuretika) erhalten haben; bei der Behandlung mit Arzneimitteln mit Potenzial zur Beeinflussung der Albuminurie, z. B. nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel; auf Renin-Hemmer oder einen Aldosteron-Antagonisten in Kombination mit einem ACEi oder einem ARB.
• Teilnehmer an Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2i) oder Glukagon-ähnlichem Peptid-1-Rezeptoragonist (GLP1-RA) Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor dem Randomisierungsbesuch eine stabile Dosis erhalten haben.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit kürzlich positiver Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Diagnose einer polyzystischen Nierenerkrankung oder anatomischer Ursachen einer chronischen Nierenerkrankung.
• Diagnose von DM Typ 1.
• Teilnehmer mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).
• Abnormale Laborbefunde beim Screening-Besuch 1.

• Eine der folgenden Begleiterkrankungen oder -erkrankungen bei Untersuchungsbesuch 1:

  1. QT-Verlängerung in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit anderen Medikamenten, die ein Absetzen dieser Medikamente erforderten, und angeborenes langes QT-Syndrom.
  2. Akutes Koronarsyndrom, perkutane Koronarintervention, Koronararterien-Bypass-Operation innerhalb von 6 Monaten.
  3. Hochgradiger atrioventrikulärer Block II-III, Sinusknotendysfunktion.
  4. Schlaganfall innerhalb von 3 Monaten, Herzinsuffizienz und erwartete Dialyse oder Nierentransplantation innerhalb von 1 Jahr.
  5. Jeder andere Zustand oder klinisch relevante abnormale Befunde bei körperlicher Untersuchung, Laborergebnissen oder EKG während des Screeningzeitraums.
  6. Geschichte der Substanzabhängigkeit oder ein positiver Screen für Drogen- oder Alkoholmissbrauch. Alkohol- und Drogenscreening für alle Teilnehmer vor Ort mit Laborkits, die vom Zentrallabor bereitgestellt werden.
• Teilnehmer mit schwerem Verlauf von COVID-19 (extrakorporale Membranoxygenierung, mechanisch beatmet) und/oder einem bestätigten Fall von COVID-19 innerhalb von 4 Wochen nach Screening-Besuch 1.
• Laufende Anwendung von biologischen Arzneimitteln und/oder kleinen Molekülen, die auf das Immunsystem abzielen.
• Alle Serum-Kreatinin-verändernden Medikamente innerhalb von 1 Monat vor Screening-Besuch 1.
• Behandlung mit Begleitmedikamenten, von denen bekannt ist, dass sie mit Torsades de Pointes oder starken Induktoren/Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 innerhalb von 4 Wochen nach Besuch 3 in Verbindung stehen (Randomisierung).
• Behandlung mit Zileuton, Cilastatin (Dipeptidase-1 [DPEP1]-Hemmer) oder Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Montelukast) innerhalb von 4 Wochen nach Screening-Besuch 1.
• Behandlung mit Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin in Dosen > 40 mg pro Tag innerhalb von 1 Monat vor Screening-Besuch 1.
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie mit einer Prüfbehandlung oder einem Medikament oder Teilnahme an einer Gerätestudie innerhalb von 3 Monaten vor Screening-Besuch 1.
• Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit gegen AZD5718 oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts. Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Dapagliflozin oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
• Blutspende oder signifikanter Blutverlust von mehr als 500 ml innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 (oder > 1200 ml im Jahr vor Tag 1).
• Plasmaspende innerhalb von 60 Tagen vor Tag 1.
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für AstraZeneca-Mitarbeiter als auch für Mitarbeiter des Studienzentrums).
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Teilnehmer die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
• Nur für Frauen - derzeit schwanger (ein negativer Serum-Schwangerschaftstest ist beim Screening-Besuch 1 und ein Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 [Besuch 3] erforderlich) oder stillen.
• Ein Mitarbeiter oder naher Verwandter eines Mitarbeiters von AstraZeneca, der Auftragsforschungsorganisation oder des Studienzentrums, unabhängig von der Rolle des Mitarbeiters.
• Teilnehmer, die gesetzlich institutionalisiert sind.
• Teilnehmer, die in Nachtschichten arbeiten und während der Studie auf anstrengende Handarbeit nicht verzichten können.