Uno studio per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'AZD5718 nei partecipanti con malattia renale cronica proteinurica

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire un modulo di consenso informato firmato.
• Adulti maschi o femmine, >= 18 anni di età all'ingresso nello studio.
• Per i partecipanti che non hanno raggiunto l'età della maturità secondo le normative locali nel loro paese, è necessario ottenere un consenso informato scritto dal partecipante e dal rappresentante legalmente riconosciuto dei partecipanti.
• Peso corporeo compreso tra 50 e 150 kg e indice di massa corporea compreso tra 18 e 45 kg/m^2.

• Partecipanti con CKD proteinurico definito come:

  • eGFR 20 - 75 ml/min/1,73 m^2 basato sull'equazione di collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica alla visita di screening 1.
  • Albuminuria definita come 200-5000 mg di albumina/g di creatinina sulla base della media geometrica delle misurazioni replicate utilizzando 3 prime urine del mattino sequenziali alla Visita 2.
  • Partecipanti con diagnosi di diabete mellito di tipo 2 (DM) [solo per il sottogruppo DKD].
• Le donne in età non fertile devono essere state sterilizzate chirurgicamente o essere in postmenopausa e tutte le donne partecipanti devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e prima della somministrazione del farmaco in studio.
• I partecipanti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o accettare di utilizzare contraccettivi altamente efficaci. I partecipanti di sesso maschile non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile con spermicida dal giorno 1 a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le misurazioni approvate/certificate in Giappone sono vasectomia, occlusione tubarica, dispositivo intrauterino (a condizione che le bobine siano fasciate in rame), sistema intrauterino di levonorgestrel (ad es. Mirena®). Queste misurazioni sono forme accettabili di controllo delle nascite altamente efficace in Giappone. Le misurazioni non approvate/certificate in Giappone sono: pillole Cerazette® (desogestrel), iniezioni di medrossiprogesterone (ad es. Depo-Provera®), impianti di etonogestrel (ad es. Implanon®, Norplan®), pillole orali combinate a dose normale e bassa, norelgestromina/ sistema transdermico di etinilestradiolo (ad esempio, Evra® Patch), dispositivo intravaginale (ad esempio, NuvaRing®).
• Fornitura di un consenso informato scritto firmato e datato per informazioni sulla ricerca genetica facoltativa prima della raccolta di campioni per la ricerca genetica esplorativa facoltativa.
• I partecipanti devono avere: a) pressione sanguigna stabile (BP [BP <= 150/100 mmHg alla visita 1 e 3]); b) dose stabile di inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi) o bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) per almeno 4 settimane prima della visita di screening 1; c) possono essere arruolati partecipanti che non sono stati in grado di tollerare la terapia con ACEi o ARB.
• I partecipanti devono aver assunto una dose stabile per almeno 4 settimane prima della visita di screening 1, che hanno assunto antipertensivi aggiuntivi (compresi i diuretici); in trattamento con farmaci potenzialmente in grado di influenzare l'albuminuria, ad es. farmaci antinfiammatori non steroidei; su un inibitore della renina o un antagonista dell'aldosterone in combinazione con un ACEi o un ARB.
• Partecipanti al trattamento con inibitori del co-trasportatore di sodio-glucosio-2 (SGLT2i) o agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP1-RA), i partecipanti devono aver assunto una dose stabile per almeno 4 settimane prima della visita di randomizzazione.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti con epatite positiva recente B o epatite C.
• Diagnosi di rene policistico o cause anatomiche di CKD.
• Diagnosi di DM di tipo 1.
• - Partecipanti con grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C).
• Risultati di laboratorio anormali alla visita di screening 1.

• Una qualsiasi delle seguenti condizioni o malattie concomitanti alla Visita di Screening 1:

  1. Storia di prolungamento dell'intervallo QT associato ad altri farmaci che hanno richiesto l'interruzione di quel farmaco e sindrome congenita del QT lungo.
  2. Sindrome coronarica acuta, intervento coronarico percutaneo, bypass coronarico entro 6 mesi.
  3. Blocco atrioventricolare di alto grado II-III, disfunzione del nodo del seno.
  4. Ictus entro 3 mesi, insufficienza cardiaca e dialisi anticipata o trapianto renale entro 1 anno.
  5. Qualsiasi altra condizione o risultati anomali clinicamente rilevanti all'esame fisico, risultati di laboratorio o ECG durante il periodo di screening.
  6. Storia di dipendenza da sostanze o screening positivo per abuso di droghe o alcol. Screening di alcol e droghe da completare localmente per tutti i partecipanti con kit di laboratorio forniti dal laboratorio centrale.
• - Partecipante che ha avuto un decorso grave di COVID-19 (ossigenazione extracorporea della membrana, ventilazione meccanica) e/o ha avuto un caso confermato di COVID-19 entro 4 settimane dalla visita di screening 1.
• Uso continuo di qualsiasi farmaco biologico e/o piccola molecola mirata al sistema immunitario.
• Eventuali farmaci che alterano la creatinina sierica entro 1 mese prima della visita di screening 1.
• Trattamento con qualsiasi farmaco concomitante noto per essere associato a torsioni di punta o potenti induttori/inibitori del citocromo P450 3A4 entro 4 settimane dalla visita 3 (randomizzazione).
• Trattamento con zileuton, cilastatina (inibitore della dipeptidasi-1 [DPEP1]) o antagonisti del recettore dei leucotrieni (p. es., montelukast) entro 4 settimane dalla visita di screening 1.
• Trattamento con simvastatina, lovastatina e atorvastatina a dosi > 40 mg al giorno entro 1 mese prima della visita di screening 1.
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico che coinvolge un trattamento sperimentale o un farmaco o partecipazione a uno studio del dispositivo entro 3 mesi prima della visita di screening 1.
• - Partecipanti con nota ipersensibilità all'AZD5718 o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto. - Partecipanti con nota ipersensibilità a dapagliflozin o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
• Donazione di sangue o significativa perdita di sangue superiore a 500 ml entro 3 mesi prima del giorno 1 (o > 1200 ml nell'anno precedente al giorno 1).
• Donazione di plasma entro 60 giorni prima del Giorno 1.
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale del centro studi).
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il partecipante rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
• Solo per le donne - attualmente in stato di gravidanza (è richiesto un test di gravidanza su siero negativo alla visita di screening 1 e test di gravidanza sulle urine al giorno 1 [visita 3]) o in allattamento.
• Un dipendente, o un parente stretto di un dipendente, di AstraZeneca, dell'organizzazione di ricerca a contratto o del sito di studio, indipendentemente dal ruolo del dipendente.
• Partecipanti legalmente istituzionalizzati.
• Partecipanti che lavorano in turni notturni e che non possono evitare un faticoso lavoro manuale durante lo studio.