Neoadjuvantes Regorafenib in Kombination mit Nivolumab und Kurzzeit-Strahlentherapie bei Rektumkarzinomen im Stadium II-III mit mittlerem Risiko (REGINA)

Einschlusskriterien:

1. Weiblich oder männlich
2. Alter ≥ 18 Jahre alt
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
4. Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom des Rektums
5. Tumor mit distalem Rand unterhalb des Peritonealreflexes und innerhalb von 15 cm vom Analrand entfernt
6. Stadium cT3/T4a und Nany oder cT1-2 und N+, wie durch Baseline-Becken-MRT dokumentiert
7. Fehlen von Fernmetastasen, wie durch Basislinien-Computertomographie (CT) des Thorax-Abdomens oder CT-Scan des Thorax und MRT des Abdomens gezeigt
8. Angemessene hämatologische Funktion, definiert durch absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l und Hämoglobin ≥ 9 g/dl
9. Angemessene Leberfunktion, definiert durch einen Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN) (ausgenommen Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom) und Aspartataminotransferase (AST)- und Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel ≤ 2,5 × ULN
10. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault- oder Wright-Formel
11. Negativer Serum-Schwangerschaftstest beim Screening (bis zu 28 Tage vor Behandlungsbeginn) für Frauen im gebärfähigen Alter
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode vor Beginn der Studie, während des Verlaufs der Studie und mindestens 5 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zustimmen.
13. Männer mit gebärfähigem potenziellem Partner müssen zustimmen, während des Verlaufs dieser Studie und für mindestens 5 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments Kondome zu verwenden.
14. Fehlen psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise beeinträchtigen; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden
15. Fehlen klinischer Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes eine neoadjuvante Therapie und/oder Operation kontraindizieren würden
16. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
17. Abschluss aller erforderlichen Screening-Verfahren innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
18. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF), die vor jedem studienbezogenen Verfahren eingeholt wurde.

Ausschlusskriterien:

1. Alle vorherigen oder gleichzeitigen Operationen, Chemotherapien, Strahlentherapien, Immuntherapien, biologischen oder hormonellen Therapien bei Rektumkarzinom. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (d. h. Insulin bei Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
2. Jede Kontraindikation für die Bestrahlung des Beckens, wie vom Prüfarzt bewertet
3. Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation

4. Klinisch signifikante akute oder chronische Infektionen, darunter unter anderem:

   • bekannter Test in der Vorgeschichte positiver Test auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)
   • bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen oder Anti-Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper und bestätigender HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test
5. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel erhalten wird (Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet)
6. Systemische Kortikosteroide, die als Hormonersatz oder als Immunsuppressiva in Dosen von mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent verabreicht werden. Andere immunsuppressive Medikamente, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methotrexat, Azathioprin und TNF-α-Blocker. Die Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten zur Behandlung von behandlungsbedingten UE oder bei Patienten mit Kontrastmittelallergien ist akzeptabel. Eine vorübergehende Anwendung von Steroiden ist für verschiedene Indikationen nach Ermessen des Prüfarztes zulässig (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Bestrahlung, Übelkeit usw.). Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt [topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation] ist akzeptabel.
7. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Prüfbehandlungen oder Hilfsstoffe oder Nicht-Prüfpräparate oder Begleitmedikationen
8. Schwangere und/oder stillende Frauen
9. Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern
10. Vorherige Myokarditis
11. Bekannte Vorgeschichte von Immunkolitis, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder anderen Erkrankungen (z. B. entzündliche Darmerkrankung, unkontrolliertes Asthma), die nach Ansicht des Ermittlers die Toleranz des Probanden gegenüber der Studienbehandlung beeinträchtigen könnten
12. Impfung innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der Studie (außer bei Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen)
13. Andere invasive Malignome innerhalb von 2 Jahren außer nicht-invasiven Malignomen wie Zervixkarzinom in situ, nicht-melanomatöses Karzinom der Haut oder duktales Karzinom in situ der Brust, das/die chirurgisch geheilt wurde/n. In der Vergangenheit erhaltene antineoplastische Behandlungen für bösartige Erkrankungen, die 2 oder mehr Jahre vor der Einschreibung geheilt wurden, sind zulässig.
14. Jede in der Erprobung befindliche Anti-Krebs-Therapie mit Ausnahme der im Protokoll festgelegten Therapien.
15. Starke Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität (z. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin und Voriconazol), starke UGT1A9-Hemmer (z. Mefenaminsäure, Diflunisal und Niflumsäure) und starke Induktoren von CYP3A4 (z. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) ab 28 Tage vor Studieneinschluss bis zum Ende der Studienbehandlung.