Neoadjuváns regorafenib nivolumabbal és rövid távú sugárterápiával kombinálva közepes kockázatú, II-III. stádiumú végbélrák esetén (REGINA)

Bevételi kritériumok:

1. Nő vagy férfi
2. Életkor ≥ 18 év
3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤ 1
4. Szövettani vagy citológiailag igazolt végbél adenokarcinóma
5. Tumor disztális határral a peritoneális reflexió alatt és az anális szegélytől 15 cm-en belül
6. cT3/T4a és Nany vagy cT1-2 és N+ stádiumú kismedencei MRI-vel dokumentálva
7. Távoli áttétek hiánya, amint azt a mellkas-hasi alapvonal komputertomográfiája (CT) vagy a mellkas CT-vizsgálata és a hasi MRI mutatja
8. Megfelelő hematológiai funkció, amelyet az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 × 109/l, vérlemezkeszám ≥100 × 109/l és hemoglobin ≥9 g/dl határoz meg
9. Megfelelő májfunkció, amelyet a normál tartomány felső határának (ULN) ≤1,5-szeresének megfelelő összbilirubinszint (kivéve az ismert Gilbert-szindrómás betegeket), valamint az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje ≤2,5 × ULN
10. Megfelelő vesefunkció, amelyet a Cockcroft-Gault vagy Wright képlet szerint ≥30 ml/perc becsült kreatinin-clearance határozza meg
11. Negatív szérum terhességi teszt a szűréskor (legfeljebb 28 nappal a kezelés megkezdése előtt) fogamzóképes nőknél
12. A fogamzóképes korú nőknek a vizsgálatba való belépés előtt bele kell egyezniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába, a vizsgálat ideje alatt és legalább 5 hónappal a vizsgálati kezelés utolsó beadása után.
13. A fogamzóképes partnerrel rendelkező férfiaknak bele kell állniuk az óvszer használatába a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati kezelés utolsó beadása után legalább 5 hónapig.
14. Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmény hiánya, amely akadályozhatja a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést; ezeket a feltételeket meg kell beszélni a pácienssel a vizsgálatba való regisztráció előtt
15. Olyan klinikai állapotok hiánya, amelyek a vizsgáló véleménye szerint kontraindikálnák a neoadjuváns kezelést és/vagy műtétet
16. A várható élettartam legalább 3 hónap
17. Minden szükséges szűrési eljárás elvégzése a beiratkozást megelőző 28 napon belül.
18. Az aláírt tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap (ICF), amelyet a tanulmányokkal kapcsolatos bármely eljárás előtt szereztek be.

Kizárási kritériumok:

1. Bármely korábbi vagy egyidejű műtét, kemoterápia, sugárterápia, immunterápia, biológiai vagy hormonális terápia a végbélrákban. Hormonok egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (azaz inzulin cukorbetegség esetén és hormonpótló terápia) elfogadható.
2. A kismedencei besugárzás bármely ellenjavallata, a vizsgáló értékelése szerint
3. Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt

4. Klinikailag jelentős akut vagy krónikus fertőzések, beleértve többek között:

   • ismert, hogy a kórelőzményben pozitív tesztet végeztek humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS)
   • a kórelőzményben a hepatitis B vírus (HBV) felületi antigénje vagy a hepatitis C vírus (HCV) elleni antitest pozitív tesztje és a megerősítő HCV ribonukleinsav (RNS) tesztje ismert
5. Aktív autoimmun betegség, amely immunstimuláló szer alkalmazásakor súlyosbodhat (I-es típusú diabéteszben, vitiligóban, pikkelysömörben, pajzsmirigy-alul- vagy hyperthyreosisban szenvedő, immunszuppresszív kezelést nem igénylő betegek alkalmasak)
6. Szisztémás kortikoszteroidok, amelyeket hormonpótlóként vagy immunszuppresszánsként alkalmaznak, napi 10 mg-ot meghaladó prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban. Egyéb immunszuppresszív gyógyszerek, beleértve, de nem kizárólagosan a metotrexátot, az azatioprint és a TNF-α-blokkolókat. Immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események kezelésére vagy kontrasztallergiás betegeknél elfogadható. A szteroidok átmeneti időszaka megengedett különböző indikációk esetén, a vizsgáló döntése alapján (például krónikus obstruktív tüdőbetegség, sugárkezelés, hányinger stb.). A szteroidok olyan úton történő beadása elfogadható, amelyről ismert, hogy minimális szisztémás expozíciót eredményez (helyi, intranazális, intraokuláris vagy inhalációs).
7. Ismert súlyos túlérzékenységi reakciók a vizsgálati kezelésekkel vagy bármely segédanyaggal vagy nem vizsgálati gyógyszerkészítményekkel vagy egyidejű gyógyszerekkel szemben
8. Terhes és/vagy szoptató nők
9. Klinikailag jelentős (vagyis aktív) szív- és érrendszeri betegség: agyi érkatasztrófa/stroke, szívinfarktus, instabil angina, pangásos szívelégtelenség vagy súlyos, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar
10. Korábbi szívizomgyulladás
11. Ismert immunkolitisz, immun pneumonitis, tüdőfibrózis vagy egyéb egészségügyi állapot (például gyulladásos bélbetegség, kontrollálatlan asztma), amelyek a vizsgáló véleménye szerint ronthatják az alany kísérleti kezeléssel szembeni toleranciáját
12. Vakcinázás a vizsgálati kezelés első adagját követő 28 napon belül és a vizsgálat alatt (kivéve az inaktivált vakcinák beadását)
13. Egyéb invazív rosszindulatú daganatok 2 éven belül, kivéve a nem invazív rosszindulatú daganatokat, mint például a méhnyakrák in situ, a nem melanomás bőrkarcinóma vagy az emlő in situ ductalis karcinóma, amelyet műtéti úton gyógyítottak. A beiratkozás előtt 2 vagy több évvel gyógyult rosszindulatú daganatok esetében korábban kapott daganatellenes kezelés megengedett.
14. A protokollban meghatározott terápiáktól eltérő bármely vizsgált rákellenes terápia.
15. A CYP3A4 aktivitás erős inhibitorai (pl. klaritromicin, grapefruitlé, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, telitromicin és vorikonazol), erős UGT1A9-gátlók (pl. mefenaminsav, diflunizál és nifluminsav), valamint a CYP3A4 erős induktorai (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és orbáncfű) a vizsgálatba való belépés előtt 28 nappal a vizsgálati kezelés végéig.