Regorafenib neoadiuvante in combinazione con nivolumab e radioterapia di breve corso nel carcinoma del retto a rischio intermedio, stadio II-III (REGINA)

Criterio di inclusione:

1. Femmina o maschio
2. Età ≥ 18 anni
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
4. Adenocarcinoma del retto verificato istologicamente o citologicamente
5. Tumore con bordo distale al di sotto del riflesso peritoneale ed entro 15 cm dal margine anale
6. Stadio cT3/T4a e Nany o cT1-2 e N+ come documentato dalla RM pelvica al basale
7. Assenza di metastasi a distanza come dimostrato dalla tomografia computerizzata (TC) basale del torace-addome o dalla TAC del torace e dalla risonanza magnetica dell'addome
8. Adeguata funzione ematologica definita da conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/L, conta piastrinica ≥100 × 109/L ed emoglobina ≥9 g/dL
9. Adeguata funzionalità epatica definita da un livello di bilirubina totale ≤1,5 ​​× il limite superiore della norma (ULN) (esclusi i soggetti con sindrome di Gilbert nota) e livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN
10. Funzionalità renale adeguata definita da una clearance della creatinina stimata ≥30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o Wright
11. Test di gravidanza su siero negativo allo screening (fino a 28 giorni prima dell'inizio del trattamento) per le donne in età fertile
12. Le donne in età fertile devono acconsentire all'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace prima dell'ingresso nello studio, durante il corso dello studio e almeno 5 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.
13. Gli uomini con partner potenzialmente fertili devono accettare di utilizzare il preservativo durante il corso di questo studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.
14. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione
15. Assenza di condizioni cliniche che, a parere dello sperimentatore, controindicano la terapia neoadiuvante e/o la chirurgia
16. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
17. Completamento di tutte le necessarie procedure di screening entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
18. Modulo di consenso informato firmato (ICF) ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi intervento chirurgico precedente o concomitante, chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica o ormonale per il cancro del retto. L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (ad es. insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
2. Qualsiasi controindicazione all'irradiazione pelvica valutata dallo sperimentatore
3. Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto di cellule staminali allogeniche

4. Infezioni acute o croniche clinicamente significative che includono, tra le altre:

   • storia nota di test positivo al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
   • anamnesi nota di positività al test per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) o per l'anticorpo anti-virus dell'epatite C (HCV) e test di conferma dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV
5. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante (sono ammissibili soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo)
6. Corticosteroidi sistemici somministrati in sostituzione ormonale o come immunosoppressori a dosi superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente. Altri farmaci immunosoppressori inclusi, ma non limitati a metotrexato, azatioprina e bloccanti del TNF-α. L'uso di farmaci immunosoppressori per la gestione di eventi avversi correlati al trattamento o in soggetti con allergie al mezzo di contrasto è accettabile. È consentito un periodo temporaneo di steroidi per diverse indicazioni, a discrezione dello sperimentatore (ad esempio, broncopneumopatia cronica ostruttiva, radiazioni, nausea, ecc.). La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima [topica, intranasale, introoculare o inalazione] è accettabile.
7. Reazioni note di ipersensibilità grave ai trattamenti sperimentali o a qualsiasi eccipiente o medicinale non sperimentale o farmaci concomitanti
8. Donne in gravidanza e/o in allattamento
9. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): accidente vascolare cerebrale/ictus, infarto miocardico, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci
10. Pregressa miocardite
11. Storia nota di colite immunitaria, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o altre condizioni mediche (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale, asma incontrollata), che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero compromettere la tolleranza del soggetto al trattamento di prova
12. Vaccinazione entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio e durante la sperimentazione (ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati)
13. Altri tumori maligni invasivi entro 2 anni ad eccezione dei tumori maligni non invasivi come carcinoma cervicale in situ, carcinoma non melanomatoso della pelle o carcinoma duttale in situ della mammella che è/è stato curato chirurgicamente. Sono consentiti trattamenti antineoplastici ricevuti in passato per neoplasie curate 2 o più anni prima dell'arruolamento.
14. Qualsiasi terapia anticancro sperimentale diversa dalle terapie specificate dal protocollo.
15. Forti inibitori dell'attività del CYP3A4 (ad es. claritromicina, succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telitromicina e voriconazolo), forti inibitori dell'UGT1A9 (ad es. acido mefenamico, diflunisal e acido niflumico) e forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) da 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio fino alla fine del trattamento in studio.