Neoadjuvant regorafenib in combinatie met nivolumab en kortdurende radiotherapie bij intermediair risico, stadium II-III rectumkanker (REGINA)

Inclusiecriteria:

1. Vrouw of man
2. Leeftijd ≥ 18 jaar
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 1
4. Histologisch of cytologisch geverifieerd adenocarcinoom van het rectum
5. Tumor met distale rand onder de peritoneale reflectie en binnen 15 cm van de anale rand
6. Stadium cT3/T4a en Nany of cT1-2 en N+ zoals gedocumenteerd door baseline bekken MRI
7. Afwezigheid van metastasen op afstand zoals aangetoond door basislijn computertomografie (CT) van de thorax-abdomen of CT-scan van de thorax en MRI van de buik
8. Adequate hematologische functie zoals gedefinieerd door absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 109/l, aantal bloedplaatjes ≥100 × 109/l en hemoglobine ≥9 g/dl
9. Adequate leverfunctie zoals gedefinieerd door een totaal bilirubinegehalte ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN) bereik (exclusief personen met bekend syndroom van Gilbert), en aspartaataminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT) niveaus ≤ 2,5 × ULN
10. Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door een geschatte creatinineklaring ≥30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault of Wright
11. Negatieve serumzwangerschapstest bij screening (tot 28 dagen voor aanvang van de behandeling) voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van één zeer effectieve anticonceptiemethode voordat ze aan de studie beginnen, tijdens de studie en ten minste 5 maanden na de laatste toediening van de studiebehandeling.
13. Mannen met een vruchtbare potentiële partner moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms tijdens dit onderzoek en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.
14. Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek
15. Afwezigheid van klinische aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker een contra-indicatie vormen voor neoadjuvante therapie en/of chirurgie
16. Levensverwachting van minimaal 3 maanden
17. Voltooiing van alle noodzakelijke screeningprocedures binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving.
18. Ondertekend Informed Consent-formulier (ICF) verkregen voorafgaand aan een studiegerelateerde procedure.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke eerdere of gelijktijdige operatie, chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie, biologische of hormonale therapie voor endeldarmkanker. Gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (d.w.z. insuline voor diabetes en hormoonsubstitutietherapie) is acceptabel.
2. Elke contra-indicatie voor bekkenbestraling zoals beoordeeld door de onderzoeker
3. Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie

4. Klinisch significante acute of chronische infecties, waaronder onder andere:

   • bekende geschiedenis van testen positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)
   • bekende geschiedenis van positief testen op hepatitis B-virus (HBV) oppervlakteantigeen of anti-hepatitis C-virus (HCV) antilichaam en bevestigende HCV-ribonucleïnezuur (RNA) -test
5. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel (personen met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking)
6. Systemische corticosteroïden toegediend als hormoonvervanging of als immunosuppressiva in doses van meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag. Andere immunosuppressiva, waaronder, maar niet beperkt tot, methotrexaat, azathioprine en TNF-α-blokkers. Het gebruik van immunosuppressiva voor de behandeling van aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen of bij proefpersonen met contrastallergieën is aanvaardbaar. Een tijdelijke periode van steroïden is toegestaan ​​voor verschillende indicaties, ter beoordeling van de onderzoeker (d.w.z. chronische obstructieve longziekte, bestraling, misselijkheid, enz.). Toediening van steroïden via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling [topisch, intranasaal, intro-oculair of inhalatie] is acceptabel.
7. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op de onderzoeksbehandelingen, of op hulpstoffen of niet-onderzoeksgeneesmiddelen of gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
8. Zwangere en/of zogende vrouwen
9. Klinisch significante (d.w.z. actieve) hart- en vaatziekten: cerebraal vasculair accident/beroerte, myocardinfarct, instabiele angina pectoris, congestief hartfalen of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is
10. Eerdere myocarditis
11. Bekende geschiedenis van immuuncolitis, immuunpneumonitis, longfibrose of andere medische aandoeningen (bijvoorbeeld inflammatoire darmziekte, ongecontroleerde astma), die, naar de mening van de onderzoeker, de tolerantie van de patiënt voor proefbehandeling kunnen verminderen
12. Vaccinatie binnen 28 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en tijdens de proefperiode (behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins)
13. Andere invasieve maligniteiten binnen 2 jaar behalve niet-invasieve maligniteiten zoals cervicaal carcinoom in situ, niet-melanomateus huidcarcinoom of ductaal carcinoom in situ van de borst die chirurgisch is/zijn genezen. Anti-neoplastische behandelingen die in het verleden zijn ontvangen voor maligniteiten die 2 of meer jaar vóór inschrijving zijn genezen, zijn toegestaan.
14. Elke antikankertherapie in onderzoek anders dan de in het protocol gespecificeerde therapieën.
15. Sterke remmers van CYP3A4-activiteit (bijv. claritromycine, grapefruitsap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromycine en voriconazol), sterke UGT1A9-remmers (bijv. mefenaminezuur, diflunisal en nifluminezuur) en sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) vanaf 28 dagen vóór inschrijving in het onderzoek tot het einde van de studiebehandeling.